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Lorsque la production de glucose est faible, le cerveau commence à utiliser les cétoacides comme énergie… comment cela fonctionne-t-il ?


Quelqu'un peut-il décrire de manière très générale comment le cerveau consomme les cétoacides/corps cétoniques lorsque la glycémie est complètement épuisée ?


Le corps humain est une machine entraînée par le glucose qui absorbe des glucides et se transforme en glucose. L'énergie est produite à partir du glucose et le glucose est stocké sous forme de glycogène. Lorsque l'apport en glucides est réduit d'une manière ou d'une autre, le corps modifie son mécanisme et utilise les acides gras pour produire de l'énergie. Cétones de synthèse du foie à partir des acides gras de notre alimentation ou de la graisse corporelle. Les cétones (acétoacétate et acétone) sont libérées dans le sang, qui est absorbé par le cerveau et en synthétise l'énergie à travers leurs mitochondries.

Le cerveau tire une partie de son énergie des corps cétoniques lorsque le glucose est moins disponible (par exemple, pendant le jeûne, un exercice intense, une faible teneur en glucides, un régime cétogène et chez les nouveau-nés). En cas d'hypoglycémie, la plupart des autres tissus ont des sources d'énergie supplémentaires en plus des corps cétoniques (comme les acides gras), mais le cerveau a un besoin obligatoire de glucose. Après que le régime ait été modifié pour abaisser la glycémie pendant 3 jours, le cerveau tire 25 % de son énergie des corps cétoniques. Après environ 4 jours, cela monte à 70 % (au cours des phases initiales, le cerveau ne brûle pas les ils sont un substrat important pour la synthèse des lipides dans le cerveau). De plus, les cétones produites à partir d'acides gras oméga-3 peuvent réduire la détérioration cognitive chez les personnes âgées. Référence

Lorsque le corps commence à utiliser les acides gras pour la production d'énergie, un problème survient dans le cerveau et c'est la barrière hémato-encéphalique (barrière qui sépare le sang circulant du liquide extracellulaire cérébral dans le système nerveux central) Le cerveau ne peut pas utiliser les graisses à longue chaîne acides car ils ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique en raison de leur attachement à l'albumine. Comme les cétones sont des acides gras à chaîne moyenne qui peuvent traverser efficacement la barrière. Ainsi, le cerveau utilise les cétones pour produire de l'énergie par un processus appelé cétose. Les corps cétoniques sont ensuite incorporés dans l'acétyl-CoA et utilisés dans le cycle de l'acide citrique.

Le cycle de l'acide citrique - également connu sous le nom de cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) ou cycle de Krebs - est une série de réactions chimiques utilisées par tous les organismes aérobies pour générer de l'énergie par l'oxydation de l'acétate dérivé des glucides, des graisses et des protéines en dioxyde de carbone et l'énergie chimique sous forme d'adénosine triphosphate (ATP). Référence

Voies métaboliques pour produire de l'énergie


En fait, il y a un transport d'acides gras à travers la BHE. Peut-être que le tarif de ce transport n'est pas suffisant, je ne sais pas, je pense que cela n'a pas vraiment d'importance.

Ce qui se passe réellement ici, c'est que le foie prépare les acides gras, afin que le cerveau puisse les utiliser plus facilement sous forme d'acides céto pour produire de l'énergie.

  • catabolisme des acides gras partagé entre le foie et le cerveau - ref

Lorsque la production de glucose est faible, le cerveau commence à utiliser les cétoacides comme énergie… comment cela fonctionne-t-il ? - La biologie

Homéostasie du glucose et famine

Homéostasie du glucose: l'équilibre de l'insuline et du glucagon pour maintenir la glycémie.

Insuline: sécrétée par le pancréas en réponse à une glycémie élevée après un repas.

L'insuline abaisse la glycémie en augmentant l'absorption du glucose dans les muscles et le tissu adipeux et en favorisant la glycolyse et la glycogénèse dans le foie et les muscles.

Rapport Insuline:Glucagon: tout ce qui arrive au glucose, aux acides aminés et aux graisses à l'état bien nourri dépend d'un rapport insuline/glucagon élevé.

Glucagon: une baisse de la glycémie augmente la libération de glucagon par le pancréas pour favoriser la production de glucose.

Test de tolérance au glucose: évalue à quelle vitesse un individu peut restaurer sa glycémie à la normale après l'ingestion d'une grande quantité de glucose, c'est-à-dire mesure la capacité d'un individu à maintenir l'homéostasie du glucose

Diabétique: ne peut pas produire ou répondre à l'insuline et a donc une très faible tolérance au glucose

Voies du glucose, des protéines et des graisses:

Personnes obèses: même avec un jeûne prolongé sous surveillance médicale, les taux de glucose plasmatique restent relativement constants même après trois mois.

Cycle corporel du glucose / des acides gras / des cétones:

"explique la relation réciproque entre l'oxydation du glucose par rapport aux acides gras ou aux corps cétoniques"

Principaux effets hormonaux sur le cycle glucose-acides gras:

Dans des conditions de stress CHO (manque de CHO):

Il y a épuisement des réserves de glycogène du foie

« Les acides gras sont mobilisés à partir du tissu adipeux et leur taux d'oxydation par le muscle est augmenté, ce qui à son tour diminue l'utilisation du glucose.

Le glucagon signale la mobilisation des graisses.

Dans des conditions de CHO abondant:

La libération d'acides gras par le tissu adipeux est réduite par l'insuline, diminuant ainsi l'oxydation des acides gras.

L'utilisation du glucose par les muscles augmente.

Ces réponses stabilisent la glycémie.

L'effet régulateur de l'oxydation des acides gras sur l'utilisation du glucose est logique:

1 ) les petites réserves de CHO dans l'organisme

2 ) le besoin obligatoire de certains tissus (c'est-à-dire le cerveau, les globules rouges) en glucose

dans les muscles: l'oxydation des acides gras diminue l'utilisation du glucose par des effets négatifs sur le transport du glucose ainsi que sur les activités de l'hexokinase, du PFK-1 et du pyruvate DH

Des niveaux élevés d'acides gras plasmatiques augmentent l'oxydation musculaire de ce carburant.

Cétones: produit à partir d'acides gras en excès, fournit un carburant alternatif et limite l'oxydation du glucose de la même manière que les graisses, même dans le cerveau.

Cycle Glucose / Acides Gras / Cétone (pancréas, foie, muscle, adipeux, cerveau) :

FA= Acide Gras GLC= glucose KB= Corps Cétonique TG= Triacyglycérol

Les quatre phases de l'homéostasie du glucose :

Élimination du glucose et des graisses par divers tissus à l'état bien nourri (La phase I):

L'état bien nourri fonctionne pendant que la nourriture est absorbée par l'intestin.

Le CHO et la graisse sont oxydés en CO2 et H2O dans les tissus périphériques pour entraîner des réactions synthétiques et maintenir la fonction cellulaire.

Après un repas, l'augmentation du glucose plasmatique favorise la libération d'insuline et le surplus de carburant est converti en glycogène et en graisse.

Dans le foie, le glucose peut être converti en glycogène ou en pyruvate, ou en pentoses pour la génération de NADPH pour les processus de synthèse.

Le pyruvate dérivé du glucose peut être utilisé pour la lipogenèse.

Une grande partie du glucose absorbé circule vers d'autres tissus.

Le cerveau dépend du catabolisme du glucose pour sa production d'ATP.

Le foie utilise le glucose et ne s'engage pas dans la néoglucogenèse, ainsi le cycle de Cori est interrompu.

Le foie laisse passer la plupart des acides aminés, ceci est particulièrement important pour certains acides aminés essentiels nécessaires à tous les tissus pour la synthèse des protéines.

Les acides aminés en excès non nécessaires à la synthèse des protéines sont convertis en glucose ou en graisse, l'azote aminé allant à l'urée.

Dans la phase post-absorptive, la glycogénolyse hépatique fournit le plus de glucose (75%) avec la néoglucogenèse fournissant le reste (alanine 5-10% lactate 10-15%).

Le cycle glucose-alanine s'active.

50 à 60% du glucose est consommé par le cerveau.

Production et utilisation de glucose dans la phase II, la phase post-absorption:

Production et utilisation de glucose à jeun, phase III :

Le gluconéogène Phase de famine (précoce) (Phase III) :

Ces phases sont caractérisées par des événements qui surviennent 24 à 72 heures après le dernier repas.

Le cerveau dépend toujours uniquement du glucose, mais d'autres tissus périphériques commencent à se transformer en acides gras.

Le cycle glucose-acides gras commence à mettre l'accent sur les acides gras libres comme carburant.

Le carburant alimentaire n'est pas disponible et il ne reste pas de glycogène hépatique pour maintenir la glycémie.

Il existe une dépendance totale vis-à-vis de la néoglucogenèse hépatique, principalement du lactate et de l'alanine.

Les acides gras ne peuvent pas être utilisés pour la synthèse nette de glucose.

Les protéines doivent donc être hydrolysées dans le muscle pour produire des acides aminés pour la synthèse du glucose dans le foie.

Devenir des acides aminés de la dégradation des protéines musculaires dans la famine, phase IV:

Rôle des hormones en réponse à la famine et au stress:

Famine prolongée, phase IV:

Les cétones jouent un rôle central dans la famine prolongée, remplaçant le glucose comme carburant principal pour le cerveau et signalant une réduction du catabolisme des protéines et de la production d'alanine du muscle.

La conservation des protéines est obtenue et l'homéostasie du glucose est maintenue.

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Je pense que la réponse de Chris Dennet est un peu trompeuse et j'aimerais voir des sections citées pour une question aussi complexe plutôt que des liens solitaires. A mon avis, il y a pas de lien direct entre le signal IRMf et l'activité neuronale.

J'ai recherché des recherches sur les modifications de l'activité cérébrale (sommeil, repos, tâches cognitives.) et la consommation globale d'énergie du cerveau. J'ai trouvé deux très bons articles mettant votre question dans un contexte plus large, rédigés de manière assez académique, mais ils se concentrent sur les déclarations concernant la consommation d'énergie. Les articles discutent également de ce qui peut réellement être dérivé des données d'imagerie cérébrale (IRMf, PET) et de la relation entre les fonctions cérébrales conscientes supérieures et les changements physiologiques mesurés par ces techniques.

La conclusion fondamentale est que le cerveau varie peu sa consommation d'énergie, qu'il soit au repos, sollicité. En fait, il a besoin d'une activité moyenne élevée (métabolisme élevé, consommation d'énergie) pour rendre possible une fonctionnalité spécifique. Ce n'est donc pas comme un ordinateur où vous démarrez un programme (analogue à une fonction cérébrale plus consciente, par exemple jouer aux échecs), puis la consommation de processeur et de mémoire augmente. Au lieu de cela, la consommation d'énergie est déjà et constamment à un niveau moyen élevé, sinon le système d'exploitation (cerveau) ne pourrait pas du tout exécuter un logiciel (fonction) distinct.**

J'ai cité les parties les plus importantes, mais les deux articles donnent un assez bon aperçu et dessinent une vue d'ensemble autour de votre question.


Ce que tout le monde devrait savoir

Ce ne sont pas seulement les athlètes d'endurance qui devraient s'inquiéter de manquer de glycogène, dit Peng. Cependant, la façon dont cela vous affecte dépendra de votre niveau de forme physique. Si vous débutez dans l'exercice, vous pouvez vous épuiser en 5 ou 10 minutes. Voici pourquoi : « Il faut de l'entraînement pour que vos muscles augmentent leurs réserves de glycogène, donc quelqu'un qui débute en a probablement très peu », dit-il. "Lorsque vous vous entraînez régulièrement, vous aurez plus d'endurance."

"Si votre corps manque de glycogène stocké, il essaiera de décomposer les cellules graisseuses pour l'énergie dont vous avez besoin", ajoute Peng. Ce processus est appelé gluconéogenèse, ou formation de glucose à partir de nouvelles sources. Le problème est que cela prend plus de temps que la conversion du glycogène. Vous pouvez vous essouffler au milieu de votre entraînement et vous sentir fatigué, selon un rapport publié en février 2018 dans le journal. Nutriments. "Si vous avancez et obtenez finalement un second souffle, il est probable que vous ayez traité de la graisse stockée, mais dans l'intervalle, vous ne travaillerez pas efficacement", dit Peng.

Il y a aussi une préoccupation plus sérieuse. Entre le moment où votre glycogène est épuisé et le début de la néoglucogenèse, vous pouvez ressentir des symptômes d'hypoglycémie (hypoglycémie). Ces symptômes peuvent inclure une fatigue extrême, des étourdissements, une perte d'énergie presque complète et l'incapacité de se concentrer et de réagir aux instructions. Il n'est pas rare de s'effondrer de fatigue extrême. Vous pourriez même éprouver des hallucinations dans ces conditions.


Contenu

Les symptômes et manifestations hypoglycémiques peuvent être divisés en ceux produits par les hormones de contre-régulation (épinéphrine/adrénaline et glucagon) déclenchées par la chute du glucose, et les effets neuroglycopéniques produits par la diminution du sucre dans le cerveau.

  • tremblements, anxiété, nervosité , tachycardie , sensation de chaleur (sympathique muscarinique plutôt qu'adrénergique) , froid, moiteur (mydriase) , borborygme , vomissements, gêne abdominale

Système nerveux central Modifier

  • Pensée anormale, jugement altéré
  • Dysphorie non spécifique, sautes d'humeur, dépression, pleurs, inquiétudes exagérées
  • Sensation d'engourdissement, de fourmillements et d'aiguilles (paresthésie)
  • Négativisme, irritabilité, belligérance, combativité, changement de rage, labilité émotionnelle, faiblesse, apathie, léthargie, rêverie, sommeil
  • Confusion, perte de mémoire, étourdissements ou vertiges, délire
  • Fixation, regard vitreux, vision floue, vision double
  • Flashs lumineux dans le champ de vision
  • Comportement automatique, également appelé automatisme
  • Difficulté à parler, troubles de l'élocution, incoordination, parfois confondu avec l'ivresse
  • Déficit moteur focal ou général, paralysie, hémiparésie
  • Mal de tête
  • Stupeur, coma, respiration anormale
  • Crises généralisées ou focales

Toutes les manifestations ci-dessus ne se produisent pas dans tous les cas d'hypoglycémie. Aucun ordre cohérent à l'apparition des symptômes n'est vu, si les symptômes se produisent même. Les manifestations spécifiques peuvent également varier selon l'âge, la gravité de l'hypoglycémie et la vitesse du déclin. Chez les jeunes enfants, des vomissements peuvent parfois accompagner l'hypoglycémie matinale avec cétose. Chez les enfants plus âgés et les adultes, une hypoglycémie modérément sévère peut ressembler à une manie, une maladie mentale, une intoxication médicamenteuse ou une ivresse. Chez les personnes âgées, l'hypoglycémie peut produire des effets focaux semblables à ceux d'un accident vasculaire cérébral ou un malaise difficile à définir. Les symptômes d'une seule personne peuvent être similaires d'un épisode à l'autre, mais ne le sont pas nécessairement et peuvent être influencés par la vitesse à laquelle les niveaux de glucose chutent, ainsi que par des incidents antérieurs.

Chez les nouveau-nés, l'hypoglycémie peut produire de l'irritabilité, de la nervosité, des saccades myocloniques, une cyanose, une détresse respiratoire, des épisodes apnéiques, des sueurs, une hypothermie, une somnolence, une hypotonie, un refus de s'alimenter et des convulsions ou des "sorts". L'hypoglycémie peut ressembler à une asphyxie, une hypocalcémie, une septicémie ou une insuffisance cardiaque.

Chez les personnes jeunes et âgées souffrant d'hypoglycémie, le cerveau peut s'habituer à de faibles taux de glucose, avec une réduction des symptômes visibles malgré une altération neuroglycopénique. Chez les personnes diabétiques insulino-dépendantes, ce phénomène est appelé méconnaissance de l'hypoglycémie et constitue un problème clinique important lorsqu'on tente d'améliorer le contrôle glycémique. Un autre aspect de ce phénomène se produit dans la glycogénose de type I, lorsque l'hypoglycémie chronique avant le diagnostic peut être mieux tolérée que l'hypoglycémie aiguë après le début du traitement.

Des symptômes d'hypoglycémie peuvent également survenir lorsque l'on dort. Des exemples de symptômes pendant le sommeil peuvent inclure des draps humides ou des vêtements provenant de la transpiration. Faire des cauchemars ou crier peut être un signe d'hypoglycémie. Une fois que les individus sont réveillés, ils peuvent se sentir fatigués, irritables ou confus et cela peut également être des signes d'hypoglycémie. [dix]

Dans presque tous les cas, une hypoglycémie suffisamment grave pour provoquer des convulsions ou une perte de conscience peut être inversée sans dommage évident pour le cerveau. Les cas de décès ou de lésions neurologiques permanentes survenant lors d'un seul épisode ont généralement impliqué une inconscience prolongée non traitée, une interférence avec la respiration, une maladie concomitante grave ou un autre type de vulnérabilité. Néanmoins, des lésions cérébrales ou la mort ont parfois résulté d'une hypoglycémie grave.

La recherche chez des adultes en bonne santé montre que l'efficacité mentale diminue légèrement mais de manière mesurable lorsque la glycémie tombe en dessous de 3,6 mmol/l (65 mg/dl). Les mécanismes de défense hormonale (adrénaline et glucagon) sont normalement activés lorsqu'ils descendent en dessous d'un seuil (environ 3,0 mmol/l (55 mg/dl) pour la plupart des gens), produisant les symptômes hypoglycémiques typiques de tremblements et de dysphorie. [11] : 1589 Une altération évidente peut ne pas survenir tant que la glycémie ne descend pas en dessous de 2,2 mmol/l (40 mg/dl), et de nombreuses personnes en bonne santé peuvent parfois avoir des niveaux de glucose inférieurs à 3,6 mmol/l (65 mg/dl) le matin sans effets apparents. Étant donné que les effets cérébraux de l'hypoglycémie, appelés neuroglycopénie, déterminent si un faible taux de glucose est un « problème » pour cette personne, la plupart des médecins n'utilisent le terme d'hypoglycémie que lorsqu'un taux de glucose modérément bas s'accompagne de symptômes ou d'effets cérébraux.

Déterminer la présence des deux parties de cette définition n'est pas toujours simple, car les symptômes et les effets hypoglycémiques sont vagues et peuvent être produits par d'autres conditions. et de nombreuses méthodes de mesure (en particulier les glucomètres) sont imprécises à de faibles niveaux.

Le rétablissement d'une hypoglycémie sévère avec perte de conscience ou convulsions, même après le rétablissement d'une glycémie normale, peut prendre plus de temps. Lorsqu'une personne n'a pas perdu connaissance, l'incapacité des glucides à inverser les symptômes en 10 à 15 minutes augmente la probabilité que l'hypoglycémie ne soit pas la cause des symptômes. Lorsqu'une hypoglycémie sévère persiste chez une personne hospitalisée, la quantité de glucose nécessaire pour maintenir une glycémie satisfaisante devient un indice important de la cause sous-jacente. Des besoins en glucose supérieurs à 10 mg/kg/minute chez les nourrissons ou à 6 mg/kg/minute chez les enfants et les adultes sont des preuves solides d'hyperinsulinisme. Dans ce contexte, on parle de débit de perfusion de glucose. Enfin, la réponse glycémique au glucagon administré lorsque le glucose est bas peut également aider à distinguer les différents types d'hypoglycémie. Une élévation de la glycémie de plus de 1,70 mmol/l (30 mg/dl) suggère un excès d'insuline comme cause probable de l'hypoglycémie. [ citation requise ]

Effets à long terme Modifier

Une hypoglycémie importante semble augmenter le risque de maladie cardiovasculaire. [12]

Les médicaments utilisés pour traiter le diabète sucré, tels que l'insuline, les sulfonylurées et les biguanides, sont la cause la plus fréquente d'hypoglycémie. [2] [3] Le risque est plus grand chez les diabétiques qui ont mangé moins que d'habitude, fait plus d'exercice que d'habitude ou bu de l'alcool. [1] Les autres causes d'hypoglycémie comprennent l'insuffisance rénale, certaines tumeurs, les maladies du foie, l'hypothyroïdie, la famine, les erreurs innées du métabolisme, les infections graves ou la septicémie, l'hypoglycémie réactive et un certain nombre de médicaments, dont l'alcool. [1] [3] L'hypoglycémie peut survenir chez les bébés qui sont par ailleurs en bonne santé et qui n'ont pas mangé depuis quelques heures. [5] Les erreurs innées du métabolisme peuvent inclure l'absence d'une enzyme pour fabriquer du glycogène (stockage de glycogène de type 0).

Maladie grave Modifier

Une maladie grave peut entraîner une hypoglycémie. [1] Une maladie grave de presque tous les principaux systèmes organiques peut provoquer une hypoglycémie en tant que problème secondaire. Les personnes hospitalisées, en particulier dans les unités de soins intensifs ou celles qui sont empêchées de manger, peuvent développer une hypoglycémie à partir de diverses circonstances liées aux soins de leur maladie primaire. L'hypoglycémie dans ces circonstances est souvent multifactorielle ou causée par les soins de santé. Une fois identifiés, ces types d'hypoglycémie sont facilement inversés et prévenus, et la maladie sous-jacente devient le principal problème.

Carence hormonale Modifier

Pas assez de cortisol, comme dans la maladie d'Addison, pas assez de glucagon ou pas assez d'épinéphrine peut entraîner une hypoglycémie. [1] C'est une cause plus fréquente chez les enfants. [1]

Comme la plupart des tissus animaux, le métabolisme cérébral dépend principalement du glucose comme carburant dans la plupart des circonstances. Une quantité limitée de glucose peut être dérivée du glycogène stocké dans les astrocytes, mais il est consommé en quelques minutes. Dans la plupart des cas, le cerveau dépend d'un apport continu de glucose diffusant du sang dans le tissu interstitiel du système nerveux central et dans les neurones eux-mêmes.

Par conséquent, si la quantité de glucose apportée par le sang diminue, le cerveau est l'un des premiers organes touchés. Chez la plupart des gens, une réduction subtile de l'efficacité mentale peut être observée lorsque le glucose tombe en dessous de 3,6 mmol/l (65 mg/dl). L'altération de l'action et du jugement devient généralement évidente en dessous de 2,2 mmol/l (40 mg/dl). Des convulsions peuvent survenir au fur et à mesure que la glycémie baisse. Lorsque la glycémie chute en dessous de 0,55 mmol/l (10 mg/dl), la plupart des neurones deviennent électriquement silencieux et non fonctionnels, entraînant un coma. Ces effets cérébraux sont collectivement appelés neuroglycopénie.

L'importance d'un apport adéquat de glucose au cerveau ressort du nombre de réponses nerveuses, hormonales et métaboliques à une baisse du taux de glucose. La plupart d'entre eux sont défensifs ou adaptatifs, tendant à augmenter la glycémie par glycogénolyse et gluconéogenèse ou fournissent des carburants alternatifs. Si le taux de sucre dans le sang tombe trop bas, le foie convertit un stockage de glycogène en glucose et le libère dans la circulation sanguine, pour éviter que la personne ne tombe dans un coma diabétique, pendant une courte période.

Une hypoglycémie brève ou légère ne produit aucun effet durable sur le cerveau, bien qu'elle puisse temporairement altérer les réponses cérébrales à une hypoglycémie supplémentaire. Une hypoglycémie sévère et prolongée peut produire des dommages durables de grande ampleur. Cela peut inclure une altération de la fonction cognitive, du contrôle moteur ou même de la conscience. La probabilité de lésions cérébrales permanentes causées par un cas donné d'hypoglycémie grave est difficile à estimer et dépend d'une multitude de facteurs tels que l'âge, l'expérience récente de la glycémie et du cerveau, des problèmes concomitants tels que l'hypoxie et la disponibilité de carburants alternatifs. Une hypoglycémie antérieure atténue également la réponse contre-régulatrice à une hypoglycémie future. [13] Tandis que le mécanisme menant à la contre-régulation émoussée est inconnu plusieurs ont été proposés. [14]

Les diabétiques de type 1 trouvés "morts au lit" le matin après une suspicion d'hypoglycémie sévère présentent souvent une pathologie coronarienne sous-jacente qui a conduit à une crise cardiaque fatale induite. [15] En 2010, un rapport de cas a été publié démontrant le premier cas connu d'un individu trouvé "mort au lit" alors qu'il portait un glucomètre en continu, qui fournissait un historique des niveaux de glucose avant l'événement mortel où la personne avait souffert d'une hypoglycémie sévère. incident, et bien que les auteurs n'aient décrit qu'une "réponse contre-régulatrice minimale", ils ont déclaré qu'aucune "anomalie anatomique" n'avait été observée lors de l'autopsie. [16]

La grande majorité des épisodes d'hypoglycémie symptomatique n'entraîne aucun dommage permanent détectable. [17]

Le taux de glucose qui définit l'hypoglycémie est variable. Chez les diabétiques, un taux inférieur à 3,9 mmol/l (70 mg/dl) est diagnostique. [1] Chez les adultes non diabétiques, les symptômes liés à l'hypoglycémie, l'hypoglycémie au moment des symptômes et l'amélioration lorsque la glycémie revient à la normale confirment le diagnostic. [6] Ceci est connu comme la triade de Whipple. [6] Sinon, un niveau inférieur à 2,8 mmol/l (50 mg/dl) après ne pas avoir mangé ou après un exercice peut être utilisé. [1] Chez le nouveau-né, un taux inférieur à 2,2 mmol/l (40 mg/dl) ou inférieur à 3,3 mmol/l (60 mg/dl) si des symptômes sont présents indique une hypoglycémie. [5] D'autres tests qui peuvent être utiles pour déterminer la cause incluent les niveaux d'insuline et de peptide C dans le sang. [3] L'hyperglycémie, un taux élevé de sucre dans le sang, est la condition opposée.

Tout au long d'une période de 24 heures, la glycémie est généralement maintenue entre 4 et 8 mmol/l (72 et 144 mg/dl). [18] : 11 Bien que 3,3 ou 3,9 mmol/l (60 ou 70 mg/dl) soient couramment cités comme la limite inférieure de la glycémie normale, les symptômes d'hypoglycémie n'apparaissent habituellement qu'entre 2,8 et 3,0 mmol/l (50 à 54 mg). /dl). [19]

En cas d'hypoglycémie récurrente avec des symptômes sévères, la meilleure méthode pour exclure les conditions dangereuses est souvent un diagnostic rapide. Ceci est généralement effectué à l'hôpital, et la durée dépend de l'âge de la personne et de la réponse au jeûne. Un adulte en bonne santé peut généralement maintenir une glycémie supérieure à 2,8 mmol/l (50 mg/dl) pendant 72 heures, un enfant pendant 36 heures et un nourrisson pendant 24 heures. Le but du jeûne est de déterminer si la personne peut maintenir sa glycémie aussi longtemps que la normale et peut répondre au jeûne par les changements métaboliques appropriés. À la fin du jeûne, l'insuline devrait être presque indétectable et la cétose devrait être complètement établie. Les niveaux de glucose dans le sang de la personne sont surveillés et un échantillon critique est obtenu si le glucose chute. Malgré ses inconvénients et son coût, un diagnostic rapide peut être le seul moyen efficace de confirmer ou d'infirmer un certain nombre de formes graves d'hypoglycémie, en particulier celles impliquant un excès d'insuline.

Le niveau précis de glucose considéré comme suffisamment bas pour définir l'hypoglycémie dépend de la méthode de mesure, de l'âge de la personne, de la présence ou de l'absence d'effets et de l'objectif de la définition. Bien qu'il n'y ait aucun désaccord quant à la plage normale de sucre dans le sang, le débat se poursuit quant au degré d'hypoglycémie qui justifie une évaluation ou un traitement médical, ou peut causer des dommages. [20] [21] [22]

Décider si une glycémie dans la plage limite de 2,5 à 4,2 mmol/l (45 à 75 mg/dl) représente une hypoglycémie cliniquement problématique n'est pas toujours simple. Cela conduit les gens à utiliser différents "niveaux seuils" de glucose dans différents contextes et à différentes fins. En raison de toutes les variations, l'Endocrine Society recommande qu'un diagnostic d'hypoglycémie en tant que problème pour un individu soit basé sur la combinaison d'un faible taux de glucose et de preuves d'effets indésirables. [6]

Les concentrations de glucose sont exprimées en millimoles par litre (mmol/l ou mM) dans la plupart des pays du monde, et en milligrammes par décilitre (mg/dl ou mg/100 ml) au Liban, aux États-Unis, au Japon, au Portugal, en Espagne, en France, Belgique, Égypte, Turquie, Arabie saoudite, Colombie, Inde et Israël. [ citation requise ] Les concentrations de glucose exprimées en mg/dl peuvent être converties en mmol/l en divisant par 18,0 g/dmol (la masse molaire du glucose). Par exemple, une concentration en glucose de 90 mg/dl est de 5,0 mmol/l ou 5,0 mM.

Les circonstances de l'hypoglycémie fournissent la plupart des indices au diagnostic. Les circonstances comprennent l'âge de la personne, l'heure de la journée, le temps écoulé depuis le dernier repas, les épisodes précédents, l'état nutritionnel, le développement physique et mental, les médicaments ou les toxines (en particulier l'insuline ou d'autres médicaments contre le diabète), les maladies d'autres systèmes organiques, les antécédents familiaux et réponse au traitement. Lorsque l'hypoglycémie se produit à plusieurs reprises, un enregistrement ou un « journal » des épisodes sur plusieurs mois, en notant les circonstances de chaque épisode (heure de la journée, relation avec le dernier repas, nature du dernier repas, réponse aux glucides, etc.) peut être utile à reconnaître la nature et la cause de l'hypoglycémie.

Méthode de mesure Modifier

Les taux de glucose sanguin discutés dans cet article sont des taux plasmatiques ou sériques veineux mesurés par des méthodes standard automatisées de glucose oxydase utilisées dans les laboratoires médicaux. À des fins cliniques, les taux plasmatiques et sériques sont suffisamment similaires pour être interchangeables. Les taux plasmatiques artériels ou sériques sont légèrement supérieurs aux taux veineux, et les taux capillaires se situent généralement entre les deux. [23] Cette différence entre les niveaux artériels et veineux est faible à jeun, mais est amplifiée et peut être supérieure à 10 % à l'état postprandial. [24] Les taux de glucose dans le sang total (par exemple, par des glucomètres à piqûre au doigt), cependant, sont environ 10 à 15 % inférieurs aux taux plasmatiques veineux. [23] De plus, les glucomètres au doigt disponibles ne sont garantis pour être précis qu'à 15 % près d'une valeur de laboratoire simultanée dans des conditions optimales, [ citation requise ] et l'utilisation à domicile dans l'investigation de l'hypoglycémie est lourde de chiffres faussement bas. [25] [26] En d'autres termes, une lecture de glycémie de 39 mg/dl pourrait être correctement obtenue d'une personne dont le glucose sérique de laboratoire était de 53 mg/dl, des variations encore plus importantes peuvent se produire avec un usage domestique "réel".

Deux autres facteurs affectent significativement la mesure de la glycémie : l'hématocrite et le délai après prise de sang. La disparité entre les concentrations veineuses et sanguines totales est plus importante lorsque l'hématocrite est élevé, comme chez les nouveau-nés ou les adultes atteints de polyglobulie. [24] Des hématocrites néonatals élevés sont particulièrement susceptibles de confondre la mesure du glucose par mètre. Deuxièmement, à moins que l'échantillon ne soit aspiré dans un tube de fluorure ou traité immédiatement pour séparer le sérum ou le plasma des cellules, le glucose mesurable sera progressivement abaissé de in vitro métabolisme du glucose à une vitesse d'environ 7 mg/dl/h, voire plus en présence de leucocytose. [24] [27] [28] Le retard qui se produit lorsque le sang est prélevé sur un site satellite et transporté vers un laboratoire central quelques heures plus tard pour un traitement de routine est une cause fréquente de taux de glucose légèrement bas dans les panels de chimie générale.

Âge Modifier

La glycémie des enfants est souvent légèrement inférieure à celle des adultes. La glycémie à jeun pendant la nuit est inférieure à 3,9 mmol/l (70 mg/dl) chez 5 % des adultes en bonne santé, mais jusqu'à 5 % des enfants peuvent être inférieurs à 3,3 mmol/l (60 mg/dl) à jeun le matin. [29] Au fur et à mesure que la durée du jeûne est prolongée, un pourcentage plus élevé de nourrissons et d'enfants auront des taux de glucose plasmatique légèrement bas, généralement sans symptômes. La plage normale de sucre dans le sang des nouveau-nés continue d'être débattue. [20] [21] [22] On pense que le cerveau des nouveau-nés est capable d'utiliser des carburants alternatifs lorsque les niveaux de glucose sont plus bas que ceux des adultes. Les experts continuent de débattre de l'importance et du risque de tels niveaux, bien que la tendance ait été de recommander le maintien des niveaux de glucose au-dessus de 60-70 mg/dl le premier jour après la naissance.

L'hypoglycémie diabétique représente un cas particulier en ce qui concerne la relation entre le glucose mesuré et les symptômes hypoglycémiques pour plusieurs raisons. Premièrement, bien que les lectures du glucomètre à domicile soient souvent trompeuses, la probabilité qu'une lecture basse, accompagnée ou non de symptômes, représente une hypoglycémie réelle est beaucoup plus élevée chez une personne qui prend de l'insuline que chez une autre qui n'en prend pas. [30] [31]

Autres tests Modifier

Ce qui suit est une brève liste d'hormones et de métabolites qui peuvent être mesurés dans un échantillon critique. Tous les tests ne sont pas vérifiés sur chaque personne. Une "version de base" comprendrait l'insuline, le cortisol et les électrolytes, avec un dépistage du peptide C et des médicaments pour les adultes et de l'hormone de croissance chez les enfants. La valeur des tests spécifiques supplémentaires dépend des diagnostics les plus probables pour une personne individuelle, sur la base des circonstances décrites ci-dessus. Beaucoup de ces niveaux changent en quelques minutes, surtout si du glucose est administré, et il n'existe aucune valeur pour les mesurer une fois l'hypoglycémie inversée. D'autres, en particulier ceux en bas de la liste, restent anormaux même après que l'hypoglycémie est inversée, et peuvent être mesurés utilement même si un échantillon critique est manqué.

Une partie de la valeur de l'échantillon critique peut simplement être la preuve que les symptômes sont bien dus à l'hypoglycémie. Le plus souvent, la mesure de certaines hormones et métabolites au moment de l'hypoglycémie indique quels organes et systèmes corporels réagissent de manière appropriée et lesquels fonctionnent anormalement. Par exemple, lorsque la glycémie est basse, les hormones qui augmentent le taux de glucose devraient augmenter et la sécrétion d'insuline devrait être complètement supprimée.

Diagnostic différentiel Modifier

Il peut également être confondu avec une intoxication alcoolique. [32]

Les méthodes les plus efficaces pour prévenir d'autres épisodes d'hypoglycémie dépendent de la cause.

Le risque d'autres épisodes d'hypoglycémie diabétique peut souvent être réduit en diminuant la dose d'insuline ou d'autres médicaments, ou en portant une attention plus méticuleuse à l'équilibre glycémique pendant des heures inhabituelles, des niveaux d'exercice plus élevés ou une diminution de la consommation d'alcool. Une préservation des niveaux d'insuline endogène au-dessus de 0,12 nmol/l chez les personnes atteintes de diabète de type 1 s'est également avérée diminuer la quantité et la gravité des événements hypoglycémiques. [33] Many of the inborn errors of metabolism require avoidance or shortening of fasting intervals, or extra carbohydrates. For the more severe disorders, such as type 1 glycogen storage disease, this may be supplied in the form of cornstarch every few hours or by continuous gastric infusion.

Several treatments are used for hyperinsulinemic hypoglycemia, depending on the exact form and severity. Some forms of congenital hyperinsulinism respond to diazoxide or octreotide. Surgical removal of the overactive part of the pancreas is curative with minimal risk when hyperinsulinism is focal or due to a benign insulin-producing tumor of the pancreas. When congenital hyperinsulinism is diffuse and refractory to medications, near-total pancreatectomy may be the treatment of last resort, but is less consistently effective and fraught with more complications.

Hypoglycemia due to hormone deficiencies such as hypopituitarism or adrenal insufficiency usually ceases when the appropriate hormone is replaced.

Hypoglycemia due to dumping syndrome and other postsurgical conditions is best dealt with by altering diet. Including fat and protein with carbohydrates may slow digestion and reduce early insulin secretion. Some forms of this respond to treatment with an alpha-glucosidase inhibitor, which slows starch digestion.

Reactive hypoglycemia with demonstrably low blood-glucose levels is most often a predictable nuisance that can be avoided by consuming fat and protein with carbohydrates, by adding morning or afternoon snacks, and reducing alcohol intake.

Idiopathic postprandial syndrome without demonstrably low glucose levels at the time of symptoms can be more of a management challenge. Many people find improvement by changing eating patterns (smaller meals, avoiding excessive sugar, mixed meals rather than carbohydrates by themselves), reducing intake of stimulants such as caffeine, or by making lifestyle changes to reduce stress.

Treatment of some forms of hypoglycemia, such as in diabetes, involves immediately raising the blood sugar to normal through the eating of carbohydrates such as sugars, determining the cause, and taking measures to hopefully prevent future episodes. However, this treatment is not optimal in other forms, such as reactive hypoglycemia, where rapid carbohydrate ingestion may lead to a further hypoglycemic episode.

Blood glucose can be raised to normal within minutes by taking (or receiving) 10–20 g of carbohydrate. [34] It can be taken as food or drink if the person is conscious and able to swallow. This amount of carbohydrate is contained in about 3–4 ounces (100–120 ml) of orange, apple, or grape juice, although fruit juices contain a higher proportion of fructose, which is more slowly metabolized than pure dextrose. Alternatively, about 4–5 ounces (120–150 ml) of regular (not sugar-free) soda may also work, as will about one slice of bread, about four crackers, or about one serving of most starchy foods. Starch is quickly digested to glucose (unless the person is taking acarbose), but adding fat or protein retards digestion. Symptoms should begin to improve within 5 minutes, though full recovery may take 10–20 minutes. Overfeeding does not speed recovery, and if the person has diabetes, it will simply produce hyperglycemia afterwards. A mnemonic used by the American Diabetes Association and others is the "rule of 15" – consuming 15 grams of carbohydrate followed by a 15-minute wait, repeated if glucose remains low (variable by individual, sometimes 70 mg/dl). [35]

If a person has such severe effects of hypoglycemia that they cannot (due to combativeness) or should not (due to seizures or unconsciousness) be given anything by mouth, medical personnel such as paramedics, or in-hospital personnel can give intravenous dextrose, concentrations varying depending on age (infants are given 2 ml/kg dextrose 10%, children are given dextrose 25%, and adults are given dextrose 50%). Care must be taken in giving these solutions because they can cause skin necrosis if the IV is infiltrated, sclerosis of veins, and many other fluid and electrolyte disturbances if administered incorrectly. If IV access cannot be established, the person can be given 1 to 2 mg of glucagon in an intramuscular injection. If a person has less severe effects, and is conscious with the ability to swallow, medical personal may administer gelatinous oral glucose. The soft drink Lucozade has been used for hypoglycemia in the United Kingdom, but it has recently replaced much of its glucose with artificial sweeteners, which do not treat hypoglycemia. [36]

One situation where starch may be less effective than glucose or sucrose is when a person is taking acarbose. Since acarbose and other alpha-glucosidase inhibitors prevent starch and other sugars from being broken down into monosaccharides that can be absorbed by the body, people taking these medications should consume monosaccharide-containing foods such as glucose tablets, honey, or juice to reverse hypoglycemia.

Dasiglucagon was approved for medical use in the United States in March 2021, to treat severe hypoglycemia. [37]

Hypoglycemia was first discovered by James Collip when he was working with Frederick Banting on purifying insulin in 1922. Collip was asked to develop an assay to measure the activity of insulin. He first injected insulin into a rabbit, and then measured the reduction in blood-glucose levels. Measuring blood glucose was a time-consuming step. Collip observed that if he injected rabbits with a too large a dose of insulin, the rabbits began convulsing, went into a coma, and then died. This observation simplified his assay. He defined one unit of insulin as the amount necessary to induce this convulsing hypoglycemic reaction in a rabbit. Collip later found he could save money, and rabbits, by injecting them with glucose once they were convulsing. [38]

The word "hypoglycemia" is also spelled hypoglycaemia or hypoglycæmia. The term means low blood sugar in Greek, ὑπογλυκαιμία, from hypo-, glykys, et haima.


Rethinking the role of the brain in glucose homeostasis and diabetes pathogenesis

2 Department of Pediatric Gastroenterology and Hepatology, University of Washington, Seattle, Washington, USA.

Address correspondence to: Michael W. Schwartz, Department of Medicine, University of Washington at South Lake Union, 850 Republican St, N335, Box 358055, Seattle, Washington 98195, USA. Phone: 206.897.5288 Email: [email protected]

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1 University of Washington Medicine Diabetes Institute, Department of Medicine, and

2 Department of Pediatric Gastroenterology and Hepatology, University of Washington, Seattle, Washington, USA.

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1 University of Washington Medicine Diabetes Institute, Department of Medicine, and

2 Department of Pediatric Gastroenterology and Hepatology, University of Washington, Seattle, Washington, USA.

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Find articles by Schwartz, M. in: JCI | PubMed | Google Scholar

The brain plays a major role in homeostatic processes ranging from control of body temperature and fat mass to blood pressure and volume. Tight regulation of the circulating glucose level is similarly crucial for survival, and since the brain relies almost exclusively on glucose as a fuel source, it seems counterintuitive to think that the brain does not also play an important role in glucose homeostasis. Based on overwhelming evidence supporting the endocrine pancreas as the primary controller of the blood glucose (BG) level, however, the notion of a key role for the brain was discounted decades ago.

Yet recent findings are beginning to chip away at the foundation of the prevailing, islet-centered view of glucose homeostasis. This perceptual shift is being driven not by evidence against a role for the endocrine pancreas in glucose homeostasis, but by evidence that the endocrine pancreas is part of a larger regulatory system, the activity of which is integrated with other critical homeostatic control systems governed by the brain.

This countervailing narrative begins with recognition that the amount of insulin secreted in response to a glucose challenge can be dynamically regulated by both humoral and autonomic inputs. Pancreatic islets are richly innervated by both sympathetic and parasympathetic fibers, with the former capable of powerfully inhibiting glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) and the latter having the opposite effect ( 1 , 2 ). More importantly, growing evidence that physiologically important changes in both insulin secretion and tissue glucose utilization can occur in the absence of any change in the BG level suggests that pancreatic β cell function can be regulated as part of a larger system for controlling glucose homeostasis.

For an illustration of this concept, consider that across much of the planet, mammals are confronted with swings in environmental temperature on a daily basis that pose a substantial homeostatic challenge. Meeting this challenge requires activation of diverse metabolic and autonomic responses involving three distinct homeostatic systems — glucose homeostasis, energy homeostasis, and thermoregulation — that must be integrated seamlessly if body temperature, body fat stores, and BG levels are to be maintained within narrow physiological limits.

In response to cold exposure, heat production must increase in a rapid and sustained manner if hypothermia is to be avoided, and the sympathetic nervous system (SNS) plays a key role in driving this process ( 3 , 4 ). Specifically, activation of SNS outflow to thermogenic tissues (e.g., brown and white adipose tissue, skeletal muscle), driven by thermoregulatory neurocircuits situated in the hypothalamic preoptic area, increases heat production via a mechanism that is highly reliant on oxidation of glucose as a substrate ( 3 , 4 ). Beyond preserving core temperature, two additional challenges thus confront the cold-exposed animal: (a) how to preserve energy balance in the face of markedly increased rates of energy expenditure and (b) how to preserve stable glycemia in the face of markedly increased rates of glucose utilization.

As a result of integration across these three regulatory systems, cold exposure increases food intake in a manner that — somehow — precisely offsets the increase in energy expenditure to preserve energy balance and body fat mass ( 5 ). At the same time, insulin secretion is reduced in a manner that precisely offsets the diversion of glucose into thermogenic tissues, thereby averting decreased BG levels ( 6 ). Consistent with a role for the brain in this effect, pharmacological blockade of α-adrenergic receptors rapidly reverses the cold-induced inhibition of β cell function ( 6 ), implying that reduced insulin secretion, like the thermogenic response to cold, is driven by SNS activation. Thus, the brain orchestrates highly coordinated changes across multiple homeostatic systems that collectively enable heightened thermogenic needs to be met while ensuring that body temperature, body fat mass ( 5 ), and BG levels remain virtually unchanged (ref. 6 and Figure 1).

Model for integrated central control of body temperature, fat mass, and blood glucose levels. (UNE) Maintenance of body temperature, body fat stores, and blood glucose levels within narrow physiological limits requires seamless integration of systems governing thermoregulation, energy homeostasis, and glucose homeostasis. This integration is coordinated by the brain, and it is dependent upon accurate sensing by the brain of external temperature ( 1 ), body fat content ( 2 ), and the blood glucose level ( 3 ). (B) During cold exposure, the increased demand for heat production is met through markedly increased rates of glucose utilization by thermogenic tissues. Energy homeostasis is preserved by a centrally mediated increase in food intake, while glucose homeostasis preserved by centrally mediated inhibition of insulin secretion (to avert hypoglycemia). Impaired sensing of the relevant afferent input results in a compensatory increase in the defended level of the regulated variable. In the case of T2D, impaired brain glucose sensing is hypothesized to raise the defended blood glucose level into the diabetic range, with inhibition of insulin secretion playing a key role.

Coordinated regulation of these homeostatic systems via a classical negative feedback loop seems improbable, since this would require temperature, fat mass, and BG level to change before adaptive responses could be mounted, and changes in these variables were not observed ( 5 , 6 ). An alternative possibility is that these responses are governed by feed-forward control mechanisms that can be engaged rapidly in anticipation of future need and thereby maintain homeostasis ( 7 ). To our knowledge, the capacity for this type of regulation is unique to the brain.

At least early in the development of type 2 diabetes (T2D), the BG level appears to be regulated in the usual manner, even as it rises out of the normal range ( 8 ). This type of regulatory defect is observed in both essential hypertension and obesity, in the sense that these diseases are characterized by elevated levels of blood pressure and body fat mass, respectively. What is distinctive about each of these disorders is that although there is an increase in the level of the regulated variable — blood glucose, blood pressure, or body fat mass — the underlying homeostatic control mechanisms appear to function normally. Since these three disorders cluster together as part of the metabolic syndrome, the possibility of a shared regulatory defect can be considered.

What mechanisms drive the defense of hyperglycemia in T2D? While β cell dysfunction clearly plays a role, an important unanswered question is whether this reflects a β cell–autonomous defect or is instead imposed upon β cells by the brain (analogous to the reduction in GSIS observed during cold exposure). Consistent with the latter notion is that sympathetic inhibition of insulin secretion is increased in patients with T2D ( 9 ).

Studies in mice have identified a distinct subset of neurons in the hypothalamic ventromedial nucleus (VMN) that, when activated, not only induce diabetes-range hyperglycemia, but also completely block GSIS ( 10 ). If the brain were to perceive the BG level to be lower than it truly is, it conceivably could mount responses (including GSIS inhibition) that raise the defended level of glycemia. Indeed, the response to experimentally induced neuroglucopenia establishes this to be the case. Neuroglucopenia is induced by administration of a nonmetabolizable glucose analog (e.g., 2-deoxy- d -glucose), which is transported into cells but cannot be metabolized further, thereby disrupting cellular glucose metabolism. In response, the brain rapidly raises the BG level, which serves as a readout for whether neuroglucopenia was in fact achieved ( 11 ). Moreover, the aforementioned VMN neurons are implicated as drivers of this hyperglycemic response ( 12 ). These observations collectively support a model whereby defective brain glucose sensing contributes to the pathogenesis of hyperglycemia in T2D, analogous to the effect of impaired leptin sensing in driving excessive accumulation of body fat.

The progressive nature of β cell dysfunction in T2D, culminating in overt β cell failure, would at first glance seem to challenge this model of disease pathogenesis, since it is not immediately clear how this progression might result from a defect that does not reside within the β cell itself. Despite a decades-long search, however, a cell-autonomous basis for progressive β cell failure remains to be identified. Moreover, most endocrine cell types become severely atrophic and dysfunctional if they are subjected to continuous inhibition over long time intervals. Investigation into the contribution to β cell dysfunction made by tonic inhibition arising from the brain, perhaps aggravated by worsening metabolic status (e.g., hyperglycemia and associated glucose toxicity) and/or genetic susceptibility, is a key priority for future study.

Does T2D pathogenesis involve aberrant activity of hypothalamic glucoregulatory neurocircuits, and is this capable of raising the defended level of glycemia? Although our understanding of glucoregulatory neurocircuitry is in its infancy, available evidence indicates that (i) fuel-sensing neurocircuits are concentrated in the mediobasal hypothalamus (MBH) and (ii) some of these circuits are overactive in rodent models of diabetes. Among these are GABAergic neurons situated in the arcuate nucleus that express both agouti-related peptide (Agrp) and neuropeptide Y (NPY) (referred to as Agrp neurons) ( 7 ). These neurons are physiologically important regulators of both food intake and glycemia, and they are tonically inhibited by humoral signals that convey information regarding the status of either stored fuel (e.g., leptin) or fuel available for immediate use (glucose) ( 13 , 14 ). Consequently, these neurons are activated by low plasma levels of either leptin or glucose, and in otherwise normal mice, this activation is sufficient to both stimulate food intake and elevate the BG level into the diabetic range, while conversely, silencing of these neurons is sufficient to ameliorate hyperglycemia in diabetic db/db mice ( 13 ). That these neurons are activated across rodent models of diabetes ( 15 – 17 ) makes them an attractive candidate mediator of the defense of hyperglycemia in T2D. The contribution made by other glucoregulatory neurons (e.g., in the VMN) to diabetic hyperglycemia is under active investigation.

Since Agrp neurons are activated by hypoglycemia/neuroglucopenia ( 18 ), it seems paradoxical that they should also be activated in diabetic, hyperglycemic animals, and yet this is clearly the case ( 15 – 17 ). To explain this paradox, we hypothesize that brain sensing of glucose and other fuels is impaired in T2D and that hypothalamic glucoregulatory neurocircuits are activated as part of a compensatory response that drives an increase in BG level (in part by inhibiting GSIS). This model of T2D pathogenesis predicts that correcting the underlying defect should normalize glycemia in diabetic animals. Notable in this regard is the sustained antidiabetic action induced by central administration of FGF1 ( 19 – 22 ). In rodent models of T2D, remission of hyperglycemia can be sustained for weeks or months following a single intracerebroventricular injection of FGF1. The underlying mechanism remains under active study, but instead of simply lowering the BG level, FGF1 appears to act on MBH neurocircuits to reset glycemia in the normal range. Such an effect would not seem possible unless (a) the brain plays a key role in establishing the BG level and (b) a defect in this system contributes to the pathogenesis of hyperglycemia in these animal models.

The notion that glucose homeostasis is governed primarily by the pancreas, rather than the brain, has come under increasing scrutiny in the wake of findings that simply cannot be explained by this model. Particularly noteworthy is evidence that in rodent models of T2D, BG can be restored to normal for weeks or months by targeting of brain systems controlling glucose homeostasis. Fortunately, recent advances in neuroscience offer an unprecedented ability to map and functionally characterize the relevant neurocircuits in rodent models ( 7 ). We should seize upon this opportunity to advance our understanding of how glucose homeostasis is regulated by the brain, identify the contribution made by defects in this regulatory system to the pathogenesis of T2D, determine whether such findings substantially translate to humans, and if so, investigate whether these insights offer novel approaches to more effective disease treatment.

This work was supported by National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases grants DK101997, DK083042, and DK035816 (to MWS) and DK114474 (to JMS). JMB is supported by National Heart, Lung, and Blood Institute T32 Training Grant HL007312 and by the University of Washington Diabetes Research Center Samuel and Althea Stroum Endowed Graduate Fellowship.

Conflict of interest: Funding in support of this work was provided to MWS by Novo Nordisk A/S (CMS-431104).


Other hormones that are involved in the regulation of blood glucose

Like most of the physiological processes, the regulation of blood glucose is complex and there are many other hormones beside insulin and glucagon that play an important function, such as somatostatin.

The role of somatostatin - This is released by the delta cells located in the pancreatic islets in response to a post-prandial increase in blood glucose and amino acids. It reduces gut motility and the further absorption of nutrients as well as inhibiting pancreatic exocrine secretions.

The function of gastrin and cholecystokinin - The gastrointestinal tract also releases hormones such as gastrin and cholecystokinin that stimulate the pancreas to secrete insulin in anticipation of the absorption of nutrients.

The role of stress hormones - When a person is experiencing stress, neuro-endocrine mechanisms cause the release of stress hormones such as adrenaline (epinephrine). These increase blood-glucose levels by mobilising glycogen and suppressing the release of insulin.

Other hormones such as amylin and pancreatic polypeptide (PP) are involved in glucose regulation but their roles are less well understood.

A summary of the principal hormones involved in glucose regulation is presented in Table 1.


Ketones

Ketones are alternative fuels that are produced by the liver from fats when sugar is in short supply.

When your body’s glycogen storage runs low, the body starts conserving the sugar supplies for the organs that always require sugar, including the brain, red blood cells and parts of the kidney. To supplement the limited sugar supply, the liver makes ketones in a process called ketogenesis

Ketones are burned as fuel by muscle and other organs in the body, and the sugar is saved for the organs that need it.

Like glucose, the production of ketones in the liver is controlled by the hormone glucagon.


What are ketones and why do I need to know about them?

Ketones and ketoacids are alternative fuels for the body that are made when glucose is in short supply. They are made in the liver from the breakdown of fats.

Ketones are formed when there is not enough sugar or glucose to supply the body’s fuel needs. This occurs overnight, and during dieting or fasting. During these periods, insulin levels are low, but glucagon and epinephrine levels are relatively normal. This combination of low insulin, and relatively normal glucagon and epinephrine levels causes fat to be released from the fat cells. The fats travel through the blood circulation to reach the liver where they are processed into ketone units. The ketone units then circulate back into the blood stream and are picked up by the muscle and other tissues to fuel your body’s metabolism. In a person without diabetes, ketone production is the body’s normal adaptation to starvation. Blood sugar levels never get too high, because the production is regulated by just the right balance of insulin, glucagon and other hormones.

However, in an individual with diabetes, dangerous and life-threatening levels of ketones can develop. When there is not enough insulin, the fat cells keep releasing fat into the circulation, and the liver keeps making more and more ketones and ketoacids. The rising ketoacid levels make the blood pH too low (acidotic/Diabetic Keto-Acidosis), which is an emergency medical situation and requires immediate medical attention.

Understanding ketoacidosis is very important for someone with Type 1 diabetes, because they have the highest risk of developing dangerous levels of ketones. However, ketoacidosis also can occur in someone with Type 2 diabetes if there is a major increase in insulin resistance (such as infection or treatment with steroids) or reduction in insulin release from the pancreas.

DIABETIC KETOACIDOSIS CAN OCCUR EVEN WHEN YOU HAVE TYPE 2 DIABETES, AND IS A MEDICAL EMERGENCY


How sugar may damage the brain

This guide is based on scientific evidence, following our policy for evidence-based guides. Click for more info.

Most people have heard that eating sugar is unhealthy, but how exactly can it work against your good mental health?

When you eat concentrated sources of rapidly-digestible carbohydrates such as sugar, flour, fruit juice, and processed cereal products, your blood sugar (glucose) can rise sharply. This triggers an equally strong rise in the hormone insulin in an effort to bring blood glucose back down to normal. 1

These glucose fluctuations occur inside the brain as well, because brain glucose typically rises and falls in proportion to blood glucose. 2

These steep glucose and insulin level changes can negatively affect your brain and body chemistry in three critical ways.

Refined carbohydrates can destabilize hormones and mood

The problem with unstable insulin levels is that insulin isn’t simply a blood sugar regulator it also acts as a signaling hormone that affects numerous other hormones throughout the body. Every time insulin rises and falls, these hormones may follow suit. 3

Let’s say you start off your morning with a food rich in refined carbohydrates — like orange juice, a bagel, or a bowl of corn flakes. Within half an hour, your blood sugar (glucose) rises, and your pancreas immediately releases insulin into your bloodstream to pull the extra sugar out of your blood and squirrel it away into your cells. About an hour or so later, as your blood sugar is dropping, you may feel tired, unfocused, and hungry. 4

The body perceives a rapid decrease in glucose as a potential emergency, so it releases a mixture of hormones to keep glucose from falling below normal. This mixture includes the main stress hormone cortisol and the “fight-or-flight” hormone adrenaline. 5

Many people consume refined carbohydrates at every meal and as snacks, which can place their hormones on a seesaw all day long and even well into the night. The resulting symptoms may include fluctuating energy levels, difficulty concentrating, mood swings, binge eating, irritability, anxiety attacks, and insomnia, depending on the individual. 6

Yet even if you aren’t aware of any symptoms on the outside, trouble may be brewing on the inside, as normal rhythms are disrupted in ways that can slowly, silently lead to health problems down the road. For more information, including graphs of sugar and hormone rollercoasters on different diets, read “Stabilize your mood with food.”

Refined carbohydrates can promote oxidation and inflammation

High blood sugar may lead to oxidation and inflammation, which are features of many chronic diseases, including psychiatric disorders. 7

What is oxidation?

The chemical reactions our cells rely upon to turn food into energy require oxygen molecules that can break apart into “free radicals” during digestion. Free radicals are like little bulls in a china shop. Left unchecked, they bump into and react with neighboring structures and DNA, potentially damaging cells from the inside out (oxidation). 8

Since some amount of oxidation is normal and necessary, Mother Nature has armed us with our very own internal antioxidants to mop up excess free radicals. Under normal circumstances, these built-in antioxidants are sufficient to keep oxidation and anti-oxidation forces in balance and prevent cellular damage. 9

The problem with high-sugar foods and beverages is that they provide too much glucose at once, generating more free radicals than our internal antioxidants can keep up with. 10 Depression, bipolar disorder, schizophrenia and obsessive-compulsive disorder are all potentially associated with excess oxidation. 11

We are often told that the solution to our oxidation problem is to consume colorful, antioxidant-rich fruits and vegetables to bring our systems back into balance. Yet most plant antioxidants, when consumed in their natural form, are poorly absorbed by the human body, and it’s still unclear whether or not they are of much use to us. 12

On the other hand, refined carbohydrates may deplete our natural antioxidants, making it appear as if we need more antioxidant power than we already have. Instead of buying antioxidants, wouldn’t it make a lot more sense to simply stop eating pro-oxidants? For more information about the pros and cons of antioxidants, read the “The antioxidant myth.”

What is inflammation?

Our immune system reacts to oxidative damage by mounting an inflammatory response. This isn’t the kind of inflammation that makes your brain swollen, red, or sore — it’s inflammation on a microscopic level. Multiple lines of evidence point to a connection between inflammation and many cases of depression, bipolar disorder, and schizophrenia. 13

When cells are in distress, they release tiny cries for help in the form of “inflammatory cytokines,” such as IL-6 and TNF-alpha, that can be measured in the blood. Levels of these molecules are often higher in people with mood and psychotic disorders. 14

You can read more about the potential causes and detrimental effects of inflammation in our expanded section on inflammation.

Inflammatory cytokines may trigger damage to nearby brain cells and cause chemical imbalances in the brain by disrupting normal production of serotonin, dopamine, and glutamate — key neurotransmitters involved in psychiatric disorders. 15 While we don’t yet have clinical studies showing a causal relationship, paths leading from sugar to oxidation to inflammation may help to connect the dots between modern diets and mental illnesses.

Mechanistic theories suggest that refined vegetable and seed oils like soybean and sunflower oil might contribute to excess inflammation. However, this is controversial, as a systematic review of randomized trials found no evidence that linoleic acid, the main omega-6 fatty acid in seed oils, increases inflammation, at least in healthy people. 16 These oils are found in all kinds of processed foods — from high-carbohydrate foods like chips and baked goods to popular low-carb foods like mayonnaise and salad dressings.

Omega-6 fatty acids are responsible for mounting the inflammatory response to oxidative damage, injuries and infections, whereas omega-3 fatty acids are responsible for helping resolve inflammation. 17

These two forces likely work best when they are roughly in balance. Unfortunately, modern diets are not only extremely high in omega-6 fatty acids, they are also often low in omega-3 fatty acids compared to our hunter-gatherer predecessors. 18 Imbalances in these essential fatty acids have been seen in many psychiatric disorders. 19

Numerous studies have tested whether anti-inflammatory drugs can be used to treat mood and psychotic disorders, and they do sometimes help to some extent. 20 But rather than taking drugs to simply mask symptoms — drugs which cost money and can cause side effects — why not start by eliminating highly processed foods instead?

Vegetable oils: What we know and what we don’t

Guide Vegetable oils have quickly become a major source of calories in our food supply. Is that a good thing? To find out, let’s review what we know, and what we don’t know.

Too much sugar contributes to insulin resistance

Insulin resistance is emerging as a potentially important factor in the development of most of the mental health problems we fear — from straightforward conditions such as depression to complex brain degeneration disorders like schizophrenia and Alzheimer’s disease. 21

As tragic as this may seem, understanding that insulin resistance strongly influences our risk for psychiatric disorders is tremendously empowering, because insulin resistance is a familiar beast we already know how to tame.

High-sugar diets may place too much pressure on the pancreas to produce high amounts of insulin to keep blood glucose under control. Over time, if exposed to elevated insulin levels too often, the receptors that transmit insulin’s instructions can become damaged and dwindle in number, making it increasingly difficult for cells to respond to insulin’s important messages. 22

In people with insulin resistance, the insulin receptors responsible for escorting insulin from the bloodstream into the brain’s interior can malfunction, restricting insulin flow into the brain. 23 If you have insulin resistance or type 2 diabetes, glucose may continue to easily enter the brain, but insulin will struggle to gain access. 24

Without adequate insulin, brain cells can’t process glucose properly, and will start to slow down. This sluggish glucose processing problem is called “cerebral glucose hypometabolism” and is a key feature of many brain disorders, particularly Alzheimer’s disease. 25

How low-carbohydrate diets can improve brain metabolism

If high blood sugar and insulin can jeopardize brain health through inflammation, oxidation, and insulin resistance, then we can hypothesize that reducing blood glucose and insulin levels could help improve brain health. A growing body of scientific literature supports the idea that ketogenic diets have the potential to address all of these underlying biochemical disturbances, and therefore hold great promise for the dietary treatment of psychiatric disorders. 26

Carbohydrates tend to raise glucose and insulin levels the most, whereas fats raise them the least. 27 So it stands to reason that a low-carb, high-fat diet could be one of the best ways to target these root causes of brain malfunction, improve brain metabolism, and protect the brain from further damage.

It has been known for nearly a century that ketogenic diets have the power to completely eliminate seizures in some children with epilepsy and significantly reduce the frequency of seizures in others. 28 Although the exact mechanism is not known, the findings certainly suggest that low-carbohydrate diets can beneficially impact brain chemistry.

The brain is a highly active organ that demands a constant supply of high-quality fuel. And while it’s true that some of its fuel must be in the form of glucose, that glucose does not need to come from carbohydrates in the diet.

The US Food and Nutrition Board acknowledges that “the lower limit of dietary carbohydrate compatible with life is apparently zero, provided that adequate amounts of protein and fat are consumed.” 29 Through a natural process called “gluconeogenesis,” the liver can make glucose and release it into the bloodstream for any cells that require it, including brain cells. 30

When carb intake is reduced, insulin levels decrease. 31 If insulin levels are sufficiently low, your body switches from primarily burning sugar to primarily burning fat. This shift is called ketosis, in which your liver releases fat-like compounds called ketones into the blood to provide fuel for your cells. You can test to see if you are generating ketones with a blood ketone meter.

Although muscle cells and most other cells in the body can use fatty acids for energy, brain cells can’t use them. 32 So, they use ketones instead. Ketones are an excellent fuel source for the brain. They seem to burn more efficiently than glucose, producing less oxidation and inflammation. 33

Although some rapid-fire brain cells always require some glucose (because it burns faster than ketones do), ketones can meet up to a remarkable two-thirds of the brain’s total energy requirements. 34 In fact, some data suggests most brain cells will burn ketones over glucose, making ketones the preferred energy source for large portions of the human brain. 35

Although insulin resistance of the brain makes it difficult for insulin to cross into the brain, it doesn’t interfere with the flow of ketones. 36 Therefore, the more ketones you have in your blood, the higher your brain ketone levels will be, and the more ketones your brain cells can absorb and use for energy. 37

As an added bonus, it just so happens that ketones burn well in a low-insulin environment, making ketones an ideal fuel source for the insulin-resistant brain.

The food-mood connection

From glucose and insulin fluctuations to oxidation, inflammation, and insulin resistance, a modern diet high in sugar and refined carbs can be a potential driver of psychological distress. For more details about how a whole-food, low-carb diet can help with specific psychiatric disorders, please visit our guide, The food-mood connection.

If you are struggling with mental health issues and taking medication, we have a lot more information on this topic in our guide, Low carb and mental health: Getting started and managing medications. We also have an FAQ that addresses many common questions and concerns about the links between diet and mental health.

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Low carb and mental health: Getting started and managing medications

Guide If you are taking medication for mental health issues, you’ll need to do some planning before giving up your usual diet and easing into a low-carbohydrate eating plan. In this guide, we’ll cover how to prepare for the changes a low-carbohydrate eating pattern might make to your medications.

Low carb and mental health: The food-mood connection

Guide Eating a low-carbohydrate whole-foods diet appears to be a powerful strategy for protecting and improving the health of the body. Could this same nutritional strategy benefit the brain as well? Emerging science and clinical experience suggest that the answer is a resounding yes.

FAQ about low-carbohydrate diets and mental health

Guide Do you have questions about how adopting a low-carb lifestyle might affect your mood and psychological wellbeing? Well, we have answers! Check out some of the most common questions people with mental health issues ponder before beginning a low-carb diet in this guide.

Videos about low carb

These are just three examples of human clinical studies illustrating how blood sugar and insulin respond to high-carbohydrate foods. Many other examples exist.

A strong relationship between blood glucose and and brain glucose was shown in a large observational study of more than 19,000 children:

Although it is difficult to “prove” that the symptoms come from the rise and fall in blood sugar, clinical experience suggests that is the case. [clinical experience very weak evidence] &larrhk

This is based on consistent clinical experience [weak evidence]

And it is also backed by science, such as this study in which boys who drank a sweetened beverage experienced a four-fold increase in adrenaline 4-5 hours later, and they reported symptoms such as anxiety, shakiness, and difficulty concentrating:


Voir la vidéo: Insuliini ja glukagoni (Décembre 2021).