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L'inhibition de la formation de progérine pourrait-elle ralentir la vitesse à laquelle un corps vieillit ?


Selon wikipedia, la progérine est activée dans les cellules sénescentes. La protéine elle-même est connue pour être la cause d'une affection rare, la « progéria », une maladie caractérisée par un vieillissement accéléré du corps. Cette maladie ne s'accompagne pas de neurodégénérescence.

  • La progérine est-elle le facteur clé du processus de vieillissement ?
  • Si oui, l'inhibition de la formation de progérine pourrait-elle contrôler la vitesse à laquelle un corps vieillit ?

Les syndromes de la progéria (et apparentés) sont essentiellement un ensemble de phénotypes de « vieillissement accéléré » causés par des mutations uniques ; La progérine est une version abrégée de la protéine Lamine A, et est donc ne pas trouvé chez les individus sans mutation de perte de fonction dans le LMNA gene (la page wiki à laquelle vous faites référence). Pour autant que nous le sachions, ces gènes ne « causent » pas le vieillissement chez les individus sans mutations.

LMNA est un composant normal de la lame nucléaire (une structure inhérente au noyau). Cette revue traite des diverses maladies associées aux mutations de ce gène, dont certaines présentent des phénotypes de « vieillissement accéléré ». Cependant, pour autant que je sache, il y a peu de preuves pour suggérer que LMNA, ou en fait toute protéine associée à Lamina, est impliquée dans le «vieillissement normal». Une méta-analyse récente de GWAS a trouvé une variante dans LMNA qui est associé à la longévité chez l'homme, cependant l'association est relativement faible (OR=1,18, P=7(x10)-4), donc même s'il s'agit d'une véritable association, il semble que (comme d'habitude dans la recherche sur le vieillissement) il y ait de nombreux d'autres facteurs à considérer, et ce n'est pas un seul gène qui fait le vieillissement.

Alors pour souligner le point : la progérine n'a aucune fonction dans le vieillissement humain « normal » - il s'agit d'une protéine défectueuse causée par une mutation germinale (ou nouvelle) dans le LMNA gène. Le vieillissement accéléré est le symptôme de ce trouble génétique, et n'est pas tout à fait analogue au vieillissement normal (comme vous le soulignez, il n'y a pas de déclin cognitif associé au vieillissement humain normal).


Causes, symptômes et traitement de la progéria

La progéria est une maladie génétique rare qui fait vieillir prématurément une personne. Les enfants atteints de progéria semblent en bonne santé, mais à l'âge de 2 ans, ils ont l'air d'avoir vieilli trop vite.

Il existe différents types de progeria, mais le type classique est connu sous le nom de syndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS).

Elle est causée par une mutation du gène de la lamine A (LMNA) et implique un durcissement sévère des artères dès le plus jeune âge.

Les enfants atteints de cette maladie vivent en moyenne 14 ans, en raison de la probabilité de développer une athérosclérose.

Dans le monde, 134 enfants seraient atteints de progéria dans 46 pays. On pense qu'il affecte 1 nouveau-né sur 4 millions des deux sexes et de toutes les ethnies.

Il y a trente ans, on savait peu de choses sur la cause de la progéria. En 2003, un gène de la progéria a été découvert. Cela a donné l'espoir qu'un remède pourrait un jour être trouvé.

Elle est parfois appelée « maladie de Benjamin Button », d'après le personnage fictif de Scott Fitzgerald. Cependant, dans l'histoire "L'étrange histoire de Benjamin Button", le personnage de Fitzgerald vieillit. Les personnes atteintes de progéria vieillissent mais rapidement.

Partager sur Pinterest Progeria accélère le vieillissement chez les enfants. Le noyau cellulaire a une morphologie aberrante (en bas, à droite) plutôt que la forme uniforme trouvée chez la plupart des gens (en haut, à droite). Crédit image : Scaffidi, P., The Cell Nucleus and Aging : Tantalizing Clues and Hopeful Promises, PLoS Biology, 2005

La progéria est une maladie génétique.

La plupart des enfants atteints de progéria ont une mutation sur le gène qui code pour la lamine A, une protéine qui maintient le noyau de la cellule ensemble. Cette protéine est également connue sous le nom de progérine.

On pense que la protéine défectueuse rend le noyau instable. Cette instabilité rend les cellules plus susceptibles de mourir plus jeunes, entraînant les symptômes de la progéria.

Cela semble se produire à cause d'un changement génétique rare. Un parent peut avoir la mutation, même s'il n'a pas de progéria.

Il n'y a généralement pas d'antécédents familiaux, mais s'il y a déjà un enfant dans la famille atteint de progéria, il y a 2 à 3% de chances qu'un autre frère l'ait.

Les tests génétiques peuvent montrer si un parent a la mutation ou non.

Un nouveau-né atteint de progéria a l'air en bonne santé, mais vers l'âge de 10 mois à 24 mois, les caractéristiques du vieillissement accéléré commencent à apparaître.

Les signes de progéria comprennent :

  • croissance limitée et petite taille
  • manque de graisse corporelle et de muscle
  • perte de cheveux, y compris les cils et les sourcils
  • les premiers signes du vieillissement cutané, y compris la peau fine
  • raideur dans les articulations
  • veines visibles
  • accident vasculaire cérébral
  • visage étroit, ridé ou rétréci
  • une tête grosse par rapport au corps
  • un petit os de la mâchoire
  • développement dentaire lent et anormal
  • une voix aiguë
  • amplitude de mouvement limitée et luxation possible de la hanche
  • athérosclérose généralisée, entraînant des maladies cardiovasculaires et cardiaques

Le tissu conjonctif de la peau a tendance à devenir dur et durci.

Les tests peuvent également montrer des signes de résistance à l'insuline, mais les taux de cholestérol et de triglycérides doivent être normaux.

La progéria n'a pas d'impact sur le développement cérébral ou l'intelligence de l'enfant, et cela ne signifie pas un risque d'infection plus élevé. Cela n'affecte pas la motricité, de sorte que les enfants atteints peuvent s'asseoir, se tenir debout et marcher comme n'importe quel autre enfant.

Les enfants de toutes origines ethniques peuvent avoir la progéria, mais ils auront une apparence similaire.


VOIR l'article

Vasily V. Ashapkin * , Lyudmila I. Kutueva, Svetlana Y. Kurchashova et Igor I. Kireev
  • Institut de recherche Belozersky de biologie physico-chimique, Université d'État Lomonossov de Moscou, Moscou, Russie

Le syndrome de Hutchinson&# x2013Gilford progeria (HGPS) est une maladie du vieillissement prématuré causée par des mutations de la LMNA gène conduisant à une production accrue d'une forme partiellement transformée de la protéine fibrillaire nucléaire lamine A – progérine. La progérine agit comme un facteur dominant qui conduit à de multiples anomalies morphologiques des noyaux cellulaires et à des perturbations de l'organisation de l'hétérochromatine, de la mitose, de la réplication et de la réparation de l'ADN et de la transcription des gènes. Des cellules positives à la progérine sont présentes dans des cultures de fibroblastes primaires obtenues à partir de la peau de donneurs normaux à un âge avancé. Ces cellules présentent des défauts de type HGPS dans la morphologie nucléaire, une diminution de H3K9me3 et HP1 et une augmentation des marques de phosphorylation des histones H2AX des loci de dommages à l'ADN. Inhibition de la production de progérine dans les cellules de donneurs âgés non-HGPS in vivo augmente l'activité proliférative, H3K9me3 et HP1, et diminue les marqueurs de sénescence p21, IGFBP3 et GADD45B aux niveaux des jeunes cellules donneuses. Ainsi, des mécanismes dépendants de la progérine agissent dans le vieillissement naturel. Une activité excessive des mêmes mécanismes pourrait bien être la cause d'un vieillissement prématuré dans le HGPS. L'attrition des télomères est largement considérée comme l'une des principales caractéristiques du vieillissement. L'expression de la progérine dans les fibroblastes humains normaux accélère la perte des télomères. Les changements dans l'organisation du limbe peuvent affecter directement l'attrition des télomères entraînant une sénescence réplicative accélérée et des phénotypes progéroïdes. Le vieillissement chronologique chez les individus normaux et le vieillissement prématuré chez les patients atteints de HGPS sont médiés par des changements similaires dans l'activité des voies de signalisation, y compris la régulation négative de la réparation de l'ADN et de l'organisation de la chromatine, et la régulation positive de ERK, mTOR, GH-IGF1, MAPK, TGFβ , et le dysfonctionnement mitochondrial. De multiples changements épigénétiques sont communs au vieillissement prématuré dans le HGPS et au vieillissement naturel. Des études récentes ont montré que les systèmes épigénétiques pourraient jouer un rôle actif en tant que moteurs des deux formes de vieillissement. On peut suggérer que ces systèmes traduisent les effets de divers facteurs internes et externes en caractéristiques moléculaires universelles, largement communes entre les formes naturelles et accélérées de vieillissement. Des médicaments agissant à la fois sur le vieillissement naturel et le HGPS sont susceptibles d'exister. Par exemple, la vitamine D3 réduit la production de progérine et atténue la plupart des caractéristiques du HGPS, et ralentit également le vieillissement épigénétique chez les personnes en surpoids et obèses non-HGPS avec un statut en vitamine D sous-optimal.


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Inhibition de la formation de produit final de glycation avancée par Origanum majorana L. In vitro et chez les rats diabétiques induits par la streptozotocine

1 Laboratorio de Investigación de Productos Naturales, Escuela Superior de Ingenieria Quimica e Industrias extractivas IPN, Avenida Instituto Politécnico Nacional S/N, Unidad Profesional Adolfo Lopez Mateos, cp 07708 México, DF, Mexique

Résumé

Le développement d'inhibiteurs d'AGE est considéré comme ayant un potentiel thérapeutique chez les patients atteints de diabète. Le but de la présente étude était d'étudier l'effet de l'extrait méthanolique des feuilles de Origanum majorana (OM) utilisé comme épice dans de nombreux pays sur la formation des AGE. In vitro des études ont indiqué des effets inhibiteurs significatifs sur la formation des AGE. Leurs activités antiglycation étaient non seulement provoquées par leurs activités antioxydantes, mais également liées à leurs capacités de piégeage d'espèces carbonylées réactives telles que le méthylglyoxal, un carbonyle réactif intermédiaire de la formation d'AGE. Les résultats démontrent que l'OM a des effets significatifs sur in vitro La formation d'AGE et l'activité inhibitrice de la glycation étaient plus efficaces que celles obtenues en utilisant comme agent antiglycation standard l'aminoguanidine. L'OM est un puissant agent de protection des LDL contre l'oxydation et la glycation. Le traitement de souris diabétiques à la streptozotocine avec de l'OM et du glibenclamide pendant 28 jours a eu des effets bénéfiques sur les anomalies métaboliques rénales, notamment le taux de glucose et la formation d'AGE. Les souris diabétiques ont montré une augmentation du collagène du tendon de la queue, une fluorescence liée au collagène glyqué et une réduction de la digestion de la pepsine. Le traitement avec l'OM a amélioré ces paramètres par rapport au contrôle diabétique et au glibenclamide.

1. Introduction

Les produits finaux de glycation avancée (AGE) sont les produits finaux de la réaction non enzymatique entre les sucres réducteurs et les groupes aminés dans les protéines, les lipoprotéines et les acides nucléiques. Il s'agit d'un groupe de composés complexes et hétérogènes connus sous le nom de substances de réticulation brunes et fluorescentes telles que le pentoside, les produits de réticulation non fluorescents comme les dimères de méthylglyoxal-lysine ou les adduits non fluorescents et non réticulants tels que la carboxyméthyllysine et la pyrraline, un pyrrole aldéhyde [1]. Récemment, l'accumulation d'AGE in vivo a été considéré comme jouant un rôle majeur dans le processus pathogène du diabète et de ses complications, y compris la neuropathie, la néphropathie, la rétinopathie et la cataracte [2] et dans d'autres troubles de santé tels que l'athérosclérose [3], la maladie d'Alzheimer [4] et vieillissement [5]. Ainsi, la découverte et l'étude de composés ayant une activité d'inhibiteur des AGE offriraient certainement une approche thérapeutique potentielle pour la prévention du diabète ou d'autres complications pathogènes.

Origanum majorana L. (majorana) est une plante herbacée et vivace originaire du sud de l'Europe et de la Méditerranée. Pour les usages alimentaires, la majorana est utilisée pour aromatiser les saucisses, les viandes, les salades et les soupes. Les herbes culinaires sont cultivées et utilisées depuis des centaines d'années, et elles deviennent de plus en plus populaires pour leur capacité à rehausser et à compléter les saveurs d'une grande variété d'aliments. Traditionnellement, il est utilisé comme remède populaire contre l'asthme, l'indigestion, les maux de tête et les rhumatismes. Parmi les herbes de la famille des Lamiacées, le romarin a été plus largement étudié et ses extraits sont les premiers antioxydants naturels commercialisés. Majorana, qui appartient à la même famille, a suscité l'intérêt de nombreux groupes de recherche en tant qu'antioxydant puissant [6-9].

Des études phytochimiques indiquent que la plante majorana contient des polyphénols. A côté de ces polyphénols, l'arbutine, la 6-O-4-hydroxybenzoyl arbutine et l'acide 2-hydroxy-3-(3,4-dihydroxyphényl) propionique ont été isolés comme antioxydants modérés [10]. Les teneurs en acide carnosique, acide ursolique et composés antioxydants carnosol ont été déterminées par la méthode HPLC [11]. Dans une autre étude, un extrait au méthanol de feuilles a fortement inhibé l'intestin de rat ??-glucosidase. 6-hydroxyapigénine, scutellaréine, 6-hydroxyapigénine-7-O-??--glucopyranoside, 6-hydroxy lutéoline-7-O-??--glucopyranoside, 6-hydroxyapigénine-7-O-(6-O-féruloyl)-??--glucopyranoside, et 6-hydroxylutcoline-7-O-(6-O-féruloyl)-??--glucopyranoside ont été isolés en tant que principes actifs et composés apparentés [12]. Cependant, on sait peu de choses sur les composés biologiquement actifs de la majorana en tant que plante médicinale. Dans cette étude, l'objectif est d'étudier la capacité d'inhibition des AGEs d'extraits de feuilles de Origanum majorana in vitro et in vivo dosages.

2. Matériels et méthodes

2.1. Matériel végétal et préparation d'extraits

plantes fraîches de Origanum majorana ont été collectés dans la province mexicaine d'Estado de México. Un spécimen de référence (n° 7918) a été déposé à l'Herbier de l'UAM-Xochimilco, pour référence ultérieure. Un total de 300 g de parties aériennes de O. majorana ont été séchés et réduits en poudre dans un broyeur mécanique. Le matériau broyé a été extrait avec 900 ml d'hexane, de chloroforme et de méthanol consécutivement en utilisant un appareil Soxhlet. Ces extraits ont été filtrés et concentrés par un évaporateur rotatif sous vide et conservés dans un dessiccateur sous vide pour une élimination complète du solvant. Une suspension aqueuse a été préparée en utilisant du Tween-80 à 2 % (v/v) puis utilisée pour une administration orale.

2.2. In vitro Glycation des Protéines
2.2.1. Dosage de l'albumine sérique bovine (BSA)-glucose

La méthodologie était basée sur celle de Brownlee et al. [13]. La BSA (10 mg/mL) a été incubée avec du glucose (500 mM) dans une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) (volume total de 5 mL, pH 7,4) et un extrait contenant 0,02 % d'azoture de sodium à 37 °C avec une concentration finale de BSA ( 2 mg/mL), glucose (40 mM), échantillon (0,1 à 0,5 mg/mL). Tous les réactifs et échantillons ont été stérilisés par filtration sur 0,2 ??m filtres à membrane. La protéine, le sucre et l'inhibiteur potentiel ont été inclus dans le mélange simultanément. L'aminoguanidine a été utilisée comme témoin positif inhibiteur. Des réactions sans aucun inhibiteur ont également été mises en place. Chaque solution a été conservée à l'obscurité dans un tube bouché. Après 15 jours d'incubation, l'intensité de fluorescence (longueur d'onde d'excitation de 370 nm et longueur d'onde d'émission de 440 nm) a été mesurée pour les solutions à tester. Le pourcentage d'inhibition a été calculé comme suit :

  A I n h i b i t i o n % = 1 −

où As = fluorescence du mélange incubé avec l'échantillon, Ac, UNEb = sont la fluorescence du mélange incubé sans échantillon comme contrôle positif et la fluorescence du mélange incubé sans échantillon comme contrôle à blanc.

2.2.2. Dosage BSA-Méthylglyoxal

Ce test a été modifié sur la base d'une méthode publiée [14]. Le dosage évalue le stade intermédiaire de la glycation des protéines. La BSA et le méthylglyoxal ont été dissous dans du tampon phosphate (100 mM, pH 7,4) à une concentration de 20 mg/mL et 60 mM, respectivement. L'extrait ou les fractions ont été dissous dans le même tampon phosphate. Un millilitre de la solution de BSA a été mélangé avec 1 ml de solution de méthylglyoxal et 1 ml d'extrait de MO. Le mélange a été incubé à 37°C. L'azoture de sodium (0,2 g/L) a été utilisé comme agent aseptique. Un tampon phosphate a été utilisé comme blanc. L'aminoguanidine et le phloroglucinol ont été utilisés comme témoins positifs. Après sept jours d'incubation, la fluorescence des échantillons a été mesurée en utilisant respectivement une excitation de 340 nm et une émission de 420 nm.

=   Le % d'h i b i t i o n de l'A G E pour le m a t i o n 1 − u o r e s c e n c e d e t e s t g o u p

u o r e s c e n c e du g r o u p e c t r o l × 1 0 0 % . ( 2 )

2.2.3. Activité Amadori

L'activité d'Amadori a été déterminée à l'aide d'un test de criblage après Amadori [15]. Le lysozyme (10 mg/mL) a été incubé avec du ribose 0,5 M dans du tampon phosphate de sodium 0,1 M contenant de l'azoture de sodium 3 mM, pH 7,4 à 37°C pendant 24 h. Le ribose non lié a été éliminé par dialyse contre 4 1 de tampon phosphate de sodium 0,1 M, pH 7,4 à 4°C pendant 48 h avec 5-6 changements. Après la dialyse, la concentration en protéines a été déterminée à l'aide du kit de dosage de protéines standard Bio-Rad basé sur la procédure de fixation de colorant de Bradford [16]. Le lysozyme dialysé (10 mg/mL) a été réincubé avec 10 mg/mL de MO et d'aminoguanidine dans du tampon phosphate de sodium 0,1 M contenant de l'azoture de sodium 3 mM, pH 7,4 à 37°C pendant 15 jours.

2.2.4. Glycation de l'hémoglobine

La verrerie a été préalablement stérilisée. L'expérience a été réalisée sur une paillasse spécialement traitée pour éviter toute contamination éventuelle. Le glucose (2 g/dL), l'hémoglobine (12 g/dL), l'extrait (5 g/dL) et le glutathion (200 mM) ont été dissous dans de l'eau distillée-stérilisée. Cette solution d'hémoglobine a été diluée avec trois fois plus d'eau pour le groupe témoin négatif. L'hémoglobine, le glucose et l'eau ont été mélangés dans un rapport de 1 : 1 : 2 (v/v/v). Du glutathion isolé ou du glutathion a été ajouté à la place de l'eau au groupe témoin positif. Ces mélanges ont été incubés pendant 5 jours à 37°C sous agitation continue (70 tr/min). La quantité d'hémoglobine glyquée (% GHb) a été déterminée en utilisant un ensemble de composants de capture d'ions (système IMx, laboratoires Abbott, USA). La quantité d'hémoglobine Alc (% HbAlc) a été calculé en définissant l'équation utilisée pour convertir l'hémoglobine glyquée IMx (% GHb) en pourcentage standardisé d'hémoglobine Alc (% HbAlc).

2.2.5. Mesure de l'oxydation des LDL

L'amphotéricine B a d'abord été dissoute dans du méthanol puis ajoutée à une solution de LDL, avec ou sans traitement composé, pour une concentration finale de 5 et 10 ??M de Amphotéricine B. Un millilitre de CuS04 (10 ??M) a été utilisé pour initier l'oxydation des LDL dans 10 ml d'un échantillon de solution de LDL. Après incubation de la solution de LDL à 37°C pendant 72 h, la méthode de Jain et Palmer [17] a été utilisée pour mesurer la formation de malondialdéhyde (MDA) (nmol/mg de protéine LDL). Brièvement, 0,2 ml de solution de LDL a été mis en suspension dans 0,8 ml de PBS. Ensuite, 0,5 ml d'acide trichloroacétique (TCA 30%) a été ajouté. Après vortex et repos dans la glace pendant 2 h, les échantillons ont été centrifugés à 1500 ×g pendant 15 min. Le surnageant (1 ml) a été mélangé avec 0,25 ml d'acide thiobarbiturique (TBA) (1 %) et le mélange a été chauffé dans un bain d'eau bouillante pendant 15 min. L'absorption du complexe MDA-TBA a été mesurée à 532 nm. La formation de diène conjugué (CD), un produit d'oxydation des lipides, dans les LDL a également été déterminée selon la méthode décrite par Esterbauer et al. [18]. L'oxydation lipidique d'une solution de LDL contenant 5 ou 10 ??M de chaque composé a été initié à 37°C par 0,1 mM de CuC12. L'absorbance à 234 nm a été enregistrée en continu pendant 60 min à 37°C par un spectromètre Hitachi U-2001 avec un recirculateur à température constante. La phase de latence, exprimée en minutes, a été définie comme la période pendant laquelle aucune oxydation ne s'est produite. Une phase de latence plus longue indiquait moins de formation de CD.

2.2.6. In vitro Glycation des LDL

La glycation des LDL a été réalisée selon la méthode décrite dans Li et al. [19]. En bref, du glucose 50 mM dans du PBS (pH 7,4) a été ajouté à une solution de LDL (0,3 mg de protéine/ml) avec et sans traitement composé. L'azoture de sodium à 0,02 % a été utilisé comme antibiotique pour empêcher la croissance bactérienne. Cette solution a été filtrée stérilement, recouverte de N2, et conservé pendant 6 jours à 37°C dans l'obscurité. Après glycation, les solutions ont été dialysées contre PBS (20 mL, contre 4 L) à 4°C pendant 40 h. Ensuite, les LDL glyquées ont été séparées des LDL non glyquées en appliquant une colonne GlycoGel II (Pierce, Rockford, IL, USA), dans laquelle 500 ??L La solution de LDL a été chargée sur la colonne et la LDL glyquée a été éluée avec 2 ml de tampon sorbitol, pH 10,25. Ni le cuivre ni aucun autre oxydant n'a été utilisé pour les expériences sur la glycation des LDL. La méthode de Duell et al. [20] a été utilisé pour mesurer le taux de glycation des LDL. solution LDL (200 ??L) a été mélangé avec 200 ??L 4% NaHCO3 et 200 ??L 0,1% d'acide trinitrobenzoïque. Ce mélange a été rincé avec N2, scellé et incubé à 37°C dans l'obscurité. Après 2 h, l'absorbance à 340 nm a été mesurée par spectrophotométrie. Le blanc était un mélange de LDL et de NaHCO3 dans PBS. La glycation des LDL est signalée comme une réduction relative du niveau de libre ??-groupes amino de la L-lysine par rapport à la solution de LDL en l'absence de glucose. Au cours de la glycation des LDL, les échantillons ont été traités avec ou sans EDTA (0,5 mM) et le niveau d'oxydation des LDL a également été déterminé.

2.2.7. Animaux d'expérimentation

L'étude a été menée sur des rats Wistar mâles pesant environ 180 à 200 g. Ils ont été acquis par le bioterium de l'Ecole Nationale des Sciences Biologiques IPN et ont été logés dans des caissons microlons en milieu contrôlé (température

°C) avec un régime alimentaire standard de laboratoire et ad libitum l'eau. Les animaux ont été acclimatés pendant une période de trois jours dans leur nouvel environnement avant de commencer l'expérience. La litière était renouvelée trois fois par semaine pour assurer une hygiène et un confort maximum des animaux. Les expériences rapportées dans cette étude suivaient les directives énoncées dans Principles of Laboratory Animal Care (publication NIH 85-23, révisée en 1985 et la Normativité officielle mexicaine (Norma Official Mexicana) NOM-062-Z00-1999).

2.2.8. Conception expérimentale

Dans l'expérimentation, les rats ont été maintenus dans des cages à fond métallique et exposés à un cycle lumière/obscurité de 12 heures. La température ambiante et l'humidité ont été maintenues automatiquement à environ 25°C et 60%, respectivement. Ces animaux avaient ad libitum accès à la nourriture commerciale (Purina) et à l'eau. Après plusieurs jours d'adaptation, les souris ont été séparées au hasard en témoins normaux (

) et les groupes diabétiques. Les groupes diabétiques ont reçu une injection intrapéritonéale (i.p.) de streptozotocine à 45 mg/kg de poids corporel dans du tampon citrate 10 mM (pH 4,5). Les animaux recevant une injection de tampon citrate ont été utilisés comme contrôle normal. Après 10 jours d'injection de streptozotocine ou de véhicule, les échantillons de sang ont été prélevés dans la veine caudale entre 10h00 et 11h00. Des rats avec un taux de glucose sanguin supérieur à 300 mg/dL ont été utilisés comme rats diabétiques et divisés au hasard en cinq groupes expérimentaux. Les animaux diabétiques ont été traités par voie orale avec l'extrait de méthanol dissous dans l'eau à des doses de 200 mg/kg/jour par gavage oral tandis que leur groupe témoin n'a reçu que de l'eau. 28 jours plus tard, après perfusion rénale à travers l'artère rénale avec du sérum physiologique glacé, les reins ont été prélevés sur chaque rat.

2.2.9. Paramètres du sérum

La protéine glyquée a été mesurée par le dosage à l'acide thiobarbiturique de McFarland et al. [21] dans lequel le glucose lié de manière non enzymatique est libéré sous forme de 5-hydroxyméthylfurfural et quantifié par colorimétrie.

2.2.10. Niveau d'ÂGE dans les reins

Le niveau d'AGE rénal a été déterminé par la méthode de Nakayama et al. [22]. En bref, le tissu rénal haché a été dilapidé avec du chloroforme et du méthanol (2 : 1, v/v) pendant une nuit. Après lavage, le tissu a été homogénéisé dans NaOH 0,1 N, suivi d'une centrifugation à 8000 xg pendant 15 min à 4°C. Les quantités d'AGE dans ces échantillons solubles dans les alcalis ont été déterminées en mesurant la fluorescence à une longueur d'onde d'émission de 440 nm et une longueur d'onde d'excitation de 370 nm. Une préparation de BSA native (1 mg/mL de NaOH 0,1 N) a été utilisée comme standard et son intensité de fluorescence a été définie comme une unité de fluorescence. Les valeurs de fluorescence des échantillons ont été mesurées à une concentration en protéines de 1 mg/mL et exprimées en unités arbitraires (UA).

2.2.11. Niveau de substance réactive TBA mitochondriale dans les reins

Les mitochondries ont été préparées à partir d'homogénat de rein par centrifugation différentielle (800 ×g et 12000 ×g, resp.) à 4°C selon les méthodes de Jung et Pergande [23], avec des modifications mineures. Chaque culot a été remis en suspension dans le milieu de préparation et la concentration en substance réactive au TBA a été déterminée par la méthode d'Uchiyama [24].

2.2.12. Glycation du collagène du tendon de la queue

Les tendons séparés des queues des souris expérimentales ont été soigneusement lavés dans une solution saline à 4°C. L'hydrolyse acide des tendons a été réalisée à 121°C pendant 4 h. L'hydroxyproline a été estimée dans des échantillons de collagène de tendon hydrolysé selon la méthode de Woessner [25]. La teneur en collagène dans le tendon de la queue de souris a été exprimée en mg de collagène/100 mg de tissu en supposant que le collagène pèse 7,46 fois l'hydroxyproline. L'étendue de la glycation du collagène dans le tendon de la queue a été évaluée par la méthode au phénol-acide sulfurique [23] et exprimée comme suit : ??g de glucose/mg de collagène. Des tendons propres (50 mg, poids humide) ont été digérés dans une solution de pepsine fraîchement préparée (1 mg/mL dans 0,5 M d'acide acétique, 5 mL) pendant 24 h à 37°C pour déterminer la quantité de collagène soluble dans la pepsine [26]. Des échantillons de collagène digéré par la pepsine (0,25 ml) ont été mélangés avec 2,75 ml de tampon phosphate 200 mM (pH 7,5). La fluorescence liée au collagène a été quantifiée à une excitation de 365 nm et une émission de 416 nm, par rapport à la solution standard de sulfate de quinine (1 ??g/mL) et exprimé en UA/mg de collagène.

2.2.13. Analyses statistiques

Les données sont présentées sous forme de moyennes ± S.E.M. L'effet des extraits sur chaque paramètre a été examiné à l'aide de l'analyse de variance à un facteur. Les différences individuelles entre les groupes ont été analysées par le test de Dunnett et la signification a été acceptée à

3. Résultats

3.1. In vitro Glycation des protéines
3.1.1. Dosages BSA-Glucose et BSA-Méthylglyoxal

Afin de déterminer l'effet inhibiteur de l'extrait méthanolique de O. majorana sur la formation des AGE, plusieurs méthodes de dosage ont été proposées, notamment des dosages basés sur l'inhibition de la fluorescence spécifique générée au cours de la glycation et de la formation des AGE, et des dosages basés sur l'inhibition de la réticulation AGE-protéine. L'OM, le phloroglucinol et l'aminoguanidine ont montré une activité inhibitrice plus élevée contre la formation d'AGE après incubation à 37°C pendant 15 jours, avec un IC50 valeur de 0,310, 0,070 et 0,323 mg/mL, respectivement (tableau 1). L'inhibition de la glycation des protéines médiée par le méthylglyoxal a été évaluée pour la MO qui présentait une activité substantielle, par rapport au phloroglucinol et à l'aminoguanidine (tableau 1), avec IC50 valeurs de 0,190, 0,060 et 0,195 mg/mL, respectivement. De plus, l'effet de l'HS sur la formation des AGE induits par le ribose produit une inhibition de 42,9% par rapport à l'aminoguanidine avec 58,3% d'inhibition.

3.1.2. Activité Amadori

Lysozyme a généré des produits finaux de glycation avancée réticulée. Ce test permet d'évaluer la capacité de l'extrait à inhiber la réticulation du lysozyme en présence de ribose. 5 et 10 mg/mL d'extrait et 1 mM d'aminoguanidine se sont avérés inhiber la formation d'AGE (fluorescence) après 15 jours d'incubation, comme le montre le tableau 1 avec des valeurs de 64,7% et 58,3% pour l'extrait méthanolique de MO et d'aminoguanidine, respectivement. L'extrait méthanolique de MO a une activité et inhibe les produits finaux de glycation avancée réticulée.

3.1.3. Glycation de l'hémoglobine

Le tableau 2 montre la quantité d'hémoglobine glyquée (% GHb). Lorsque l'hémoglobine était utilisée seule (NC), la quantité d'hémoglobine glyquée était de 9,5%. Cela a sensiblement augmenté avec l'ajout de glucose à 27,6 % (PC). Néanmoins, il diminue significativement avec le traitement de l'OM (18,6 %) et baisse encore avec le traitement au glutathion (8,1 %). La quantité d'hémoglobine

), correspond à une sous-fraction spécifique d'hémoglobine glyquée, elle est inférieure à la quantité d'hémoglobine glyquée. Cependant, il a montré une tendance similaire dans le pourcentage de glycation. Ce résultat indique que l'OM a l'inhibition de la glycation la plus puissante au stade précoce de la glycation des protéines à une concentration de 10 mg/mL. Ces plantes peuvent donc empêcher efficacement

3.1.4. Protéine sérique glycosylée

Les niveaux de protéines glyquées dans le sérum sanguin des souris diabétiques étaient significativement plus élevés que ceux des souris témoins, comme prévu. A la fin de l'expérience après traitement avec l'extrait méthanolique OM protéines glycosylées, chez les souris diabétiques ont été statistiquement diminués (tableau 2).

3.1.5. Mesure de l'oxydation des LDL

Traitements à l'amphotéricine B à 5 et 10 ??M a augmenté de manière significative les niveaux d'oxydation des LDL comme par la formation déterminée de MDA. Cependant, la présence de l'extrait à 5 et 10 ??g/mL significativement réduit 10 ??Oxydation des LDL induite par l'amphotéricine B (tableau 3,

M, et la protection antioxydante de 5 et 10

Formation de malondialdéhyde (MDA) induite par M, AB (nmol/mg de protéine LDL) et formation de diène conjugué (CD) après une incubation de 72 h à 37°C.

3.1.6. In vitro Glycation des LDL

Le LDL traité avec du glucose 50 mM a significativement augmenté le niveau de glycation (tableau 4,

). Sous protection EDTA, la présence des OM 5 et 10 ??g/mL réduit significativement la glycation des LDL. D'autre part, l'oxydation des LDL et la glycation des LDL ont augmenté de manière significative lorsque les LDL ont été traitées avec du glucose 50 mM sans protection EDTA. La présence de l'OM à 5 et 10 ??g/mL réduit significativement à la fois l'oxydation et la glycation des LDL par rapport aux témoins (

), agissant comme agent antioxydant et antiglycatif.

) différent du groupe LDL. b De manière significative (

g/mL, de MO sur LDL contre une glycation et une oxydation induites par le glucose 50 mM avec ou sans traitement EDTA 0,5 mM.

3.1.7. Poids rénal, AGE et niveaux de substance réactive TBA mitochondriale

Le poids des reins, les AGE rénaux et la substance réactive à l'acide thiobarbiturique mitochondrial étaient très élevés chez les souris diabétiques par rapport au groupe témoin (tableau 5). Ces niveaux ont été réduits à presque des valeurs de gamme par l'administration des différents isolés. La substance mitochondriale réactive à l'acide thiobarbiturique a augmenté à 2,09 nmol/mg de protéine par rapport à 1,81 mmol/mg de protéine des souris témoins. Ces niveaux ont été également diminués par l'administration de MO et d'aminoguanidine en plus, l'effet observé dans le groupe traité à 200 mg/Kg de MO était le même que dans le groupe traité à l'aminoguanidine. Le niveau de glucose dans le groupe témoin diabétique a augmenté pendant la période de l'expérience et l'administration de l'extrait n'a pas eu d'effet sur celui-ci. Les symptômes chez les animaux diabétiques sont une augmentation de la peroxydation lipidique rénale (TBARS), une réduction de la défense antioxydante et une augmentation de l'AGE rénal. Ceci était en accord avec les résultats de la présente étude qui ont confirmé par une mesure de fluorescence de type Maillard, l'accumulation d'AGE rénaux chez les souris diabétiques induites par la streptozotocine. Pour ces raisons, nous avons d'abord évalué l'effet de l'isolement sur l'accumulation rénale d'AGE et la substance réactive à l'acide thiobarbiturique. Les valeurs de fluorescence des échantillons ont été mesurées à une concentration en protéines de 1 mg/mL et exprimées en UA par rapport à une préparation de BSA native.

3.1.8. Glycation du collagène du tendon de la queue

Le collagène a été mesuré dans le tendon de la queue du rat après hydrolyse acide. Les rats diabétiques ont montré une augmentation significative du collagène de la queue, de la glycation du collagène et de la fluorescence liée au collagène et une réduction du collagène digestible par la pepsine (tableau 6). La réticulation inter- et intramoléculaire avec le collagène se forme à la suite de la glycation qui est responsable de la résistance à la digestion de la pepsine. Le traitement par OM et glibenclamide a inversé ces paramètres par rapport au contrôle diabétique. Le traitement avec l'OM a considérablement réduit les niveaux de fluorescence liée au collagène, ce qui est en accord avec le in vitro Etude de glycation de la BSA. Le modèle de solubilité a également été restauré, avec une augmentation relative du collagène soluble dans la pepsine. Ces changements ont indiqué une réduction de la réticulation des protéines de collagène chez les animaux diabétiques traités isolés.

4. Discussion

Une glycation accrue pendant l'hyperglycémie peut provoquer une réticulation intra- ou intermoléculaire des protéines car elles accumulent des produits finaux de glycation avancée. De nombreuses études ont montré que l'accumulation de produits finaux de glycation avancée réticulée sur des protéines à longue durée de vie peut être à l'origine du développement de complications affectant le diabète et le vieillissement. Furthermore, the levels of serum advanced glycation end-products reflect the severity of these complications whereas therapeutic interventions aimed at reducing advanced glycation end-products can inhibit or delay their progression [2].

In this study we found that OM inhibited the formation of methylglyoxal derived advanced glycation end-products in a bovine serum-albumin-methylglyoxal system, and may also act by blocking conversion of dicarbonyl intermediates to advanced glycation end-products. Furthermore, ours results show that OM could react with carbonyl groups from reducing sugars, Amadori adducts and dicarbonyl intermediates therefore blocking their conversion to advanced glycation end-products. Dicarbonyl intermediates such as methylglyoxal have received considerable attention as mediators of advanced glycation end-product formation and are known to react with lysine, arginine and cysteine residues in proteins to form glycosylamine protein cross-links [27]. Reincubation of dialyzed lysozyme generated cross-linked advanced glycation end-products that were inhibited in the presence of increasing concentrations of OM and aminoguanidine. Methanolic extract have Amadori activity and inhibit cross-linked advanced glycation end-products at concentrations of 5–10 mg/mL.

In the present study, typical characteristics of diabetes were shown. First is the increase of serum glycosylated protein, which is a parameter caused by glucose and other reducing sugars such as ribose and fructose reacting with the amino residues of proteins to form Amadori products, for instance, glycosylated hemoglobin (

are also generated in the process of AGE formation. OM could directly decrease the formation of glycated hemoglobin, possibly as a result of its antioxidative activity [6–9].

The next is abnormal lipid metabolism, which can lead to lipid peroxidation with reactive oxygen species (ROS) and renal lipid accumulation, which plays a role in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Nonenzymatic glycation of LDL, is accompanied by oxidative, radical-generating reactions. In the presence of EDTA, oxidation was not responsible for the observed glycation in this instance, glycation may be due simply to the interaction between LDL protein and glucose. On the other hand, elevated levels of LDL glycation were observed when LDL oxidation was not suppressed. In this condition, the oxidation from LDL should be an important contributor toward the elevated glycation because OM, had a powerful antioxidative and antiglycative agent. That is, OM might first retard the oxidation that occurred on LDL lipids, and then retard the subsequent oxidation-related glycation. Such results bear out that LDL glycation is strongly related to its oxidation [28], and also support the idea that delaying LDL oxidation is helpful in retarding LDL glycation.

Several lines of studies have provided substantial evidence that multiple factors caused by hyperglycemia contribute to the development of diabetic kidney disease. Among them, the impacts of AGEs have been recognized over a wide range, resulting in the expression and activation of pathogenic mediators implicated in the development of diabetic nephropathy, such as extracellular matrix, oxidative stress, cytokines, and growth factors, viareceptor-dependent and/or independent pathways. Therefore, we first demonstrated renal AGE accumulation and the mitochondrial lipid peroxidation level. As a result, diabetic control rats showed increased kidney weight and AGE accumulation significantly, indicating renal hypertrophy, and also showed an increased level of TBA-reactive substance. Oral administration of OM ameliorated these changes. Particularly, OM successfully reduced AGE and TBA-reactive substance level at the dose of 200 mg/kg suggesting that Origanum majorana suppressed the state of oxidative stress, and decreased the levels of serum protein and hemoglobin glycosylated significantly suggesting that it would inhibit oxidative damage and irreversible renal damage caused by the protein glycation reaction under diabetes.

STZ-induced diabetes characterized by hyperglycemia caused a significant increase in rat tail tendon collagen, glycated collagen, collagen-linked fluorescence, and reduction in pepsin-digested collagen. Excessive collagen can result from an imbalance between its synthesis and degradation by interstitial collagenases. Collagenous proteins are especially exposed to glycation because they contain several lysine, hydroxyl lysine, and arginine residues with free amino groups, have a very slow turnover rate and are exposed to ambient levels of glucose [29]. Glycation of collagen leads to formation of AGE and an increase in collagen-linked fluorescence. Glycation of collagen interferes with the activation of metalloproteinases, the enzymes responsible for collagen degradation [30]. Inter- and intramolecular cross-links with collagen are formed as a result of glycation which are responsible for resistance to pepsin digestion. Treatment with isolated and glibenclamide reversed these parameters with respect to diabetic control. Reduction in collagen may be attributed to the significant decrease in blood glucose and consequent decrease in nonenzymatic glycation and deposition of collagen in diabetic rats treated with isolated and glibenclamide. Treatment with isolated and glibenclamide significantly reduced the levels of collagen-linked fluorescence. OM significantly inhibited accumulation of AGE compounds compared to glibenclamide which is in agreement with in vitro BSA glycation study. OM and glibenclamide improved the solubility pattern with a relative increase in pepsin soluble collagen. These changes indicated a reduction in cross-linking of collagen proteins in treated diabetic rats.

5. Conclusions

In conclusion, our study showed that Origanum majorana was effective in inhibiting the formation of AGEs. The antiglycation activities of O. majorana were attributed in part to their antioxidant activity and its abilities to scavenge reactive carbonyls. The ability of OM to react with carbonyls was the major mechanism for protein glycation inhibition. Furthermore, OM alleviated oxidative stress under diabetic conditions through the inhibition of lipid peroxidation, prevent and/or delay the onset renal damage. These results suggested that OM might prevent or improve the AGE associated chronic conditions. Par conséquent, O. majorana could be a candidate for use in studies looking at the effects of natural herbal complement in the prevention of diabetes complications, since it possesses both antioxidant and antyglycation activities.

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Droits d'auteur

Copyright © 2012 Rosa Martha Perez Gutierrez. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée.


Author information

Present address: Kronos, Bio Inc., Cambridge, MA, USA

These authors contributed equally: Luke W. Koblan, Michael R. Erdos

Affiliations

Merkin Institute of Transformative Technologies in Healthcare, Broad Institute of Harvard and MIT, Cambridge, MA, USA

Luke W. Koblan, Christopher Wilson, Jonathan M. Levy, Gregory A. Newby & David R. Liu

Department of Chemistry and Chemical Biology, Harvard University, Cambridge, MA, USA

Luke W. Koblan, Christopher Wilson, Jonathan M. Levy, Gregory A. Newby & David R. Liu

Howard Hughes Medical Institute, Harvard University, Cambridge, MA, USA

Luke W. Koblan, Christopher Wilson, Jonathan M. Levy, Gregory A. Newby & David R. Liu

National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA

Michael R. Erdos, Wayne A. Cabral, Zheng-Mei Xiong, Urraca L. Tavarez, Narisu Narisu, Chad Krilow & Francis S. Collins

Division of Cardiovascular Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA

Lindsay M. Davison, Sean P. Doherty & Jonathan D. Brown

Department of Cell Biology and Molecular Genetics, University of Maryland, College Park, MD, USA

Yantenew G. Gete, Xiaojing Mao & Kan Cao

Department of Biostatistics, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, USA

Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA

Therapeutic Innovation Center, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA

Hasbro Children’s Hospital, Alpert Medical School of Brown University, Providence, RI, USA

Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

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Contributions

L.W.K., J.D.B., C.Y.L., M.R.E., F.S.C. and D.R.L. designed the research. L.W.K., M.R.E., C.W., W.A.C., L.D., Y.G.G., X.M., G.A.N., S.P.D., J.D.B. performed cell culture experiments. L.W.K., M.R.E., C.W., W.A.C., J.M.L., Z.X., U.L.T., L.D., S.P.D., N.N., Q.S., C.K. and J.D.B. performed in vivo experiments. L.B.G., K.C., F.S.C., J.D.B. and D.R.L. supervised the project. L.W.K. and D.R.L. wrote the manuscript with input from all other authors.

Corresponding authors


Genes provide a blueprint for the brain, but a child’s environment and experiences carry out the construction.

The excess of synapses produced by a child’s brain in the first three years makes the brain especially responsive to external input. During this period, the brain can “capture” experience more efficiently than it will be able to later, when the pruning of synapses is underway. 11 The brain’s ability to shape itself – called plasticity – lets humans adapt more readily and more quickly than we could if genes alone determined our wiring. 18 The process of blooming and pruning, far from being wasteful, is actually an efficient way for the brain to achieve optimal development.


Conclusion

The aging features of the migratory locust from physiological to transcriptional levels were characterized in the present study. Locust aging was accompanied by remarkable impairments in flight ability and sperm state. Although the aging-related genes of locust were similar with those of canonical model species, several organ-specific aging features, such as intensive expression changes in flight muscle and fat body and little transcriptional changes in brain, were unique to locusts. The expression of genes related to mitochondrion changed greatly in flight muscle, and the expression of genes related to detoxification and phagocytosis changed greatly in fat body. Cellular assessments revealed increase in mitochondrial and nuclear abnormalities in aged flight muscle and fat body, but not in brain. In addition, the roles of four aging-related genes (i.e., JUN, IAP1, PGRP-SA, et LIPT1) involved in apoptosis, immunity, and mitochondrial dysfunctions in affecting locust lifespan, locomotion and metabolism are highlighted. In summary, locusts represent a promising study model for aging biology with remarkable aging features, which could expand the understanding of the molecular basis of aging-related changes in metabolism and stress responses.


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Pharmacotherapy to gene editing: potential therapeutic approaches for Hutchinson–Gilford progeria syndrome

Hutchinson–Gilford progeria syndrome (HGPS), commonly called progeria, is an extremely rare disorder that affects only one child per four million births. It is characterized by accelerated aging in affected individuals leading to premature death at an average age of 14.5 years due to cardiovascular complications. The main cause of HGPS is a sporadic autosomal dominant point mutation in LMNA gene resulting in differently spliced lamin A protein known as progerin. Accumulation of progerin under nuclear lamina and activation of its downstream effectors cause perturbation in cellular morphology and physiology which leads to a systemic disorder that mainly impairs the cardiovascular system, bones, skin, and overall growth. Till now, no cure has been found for this catastrophic disorder however, several therapeutic strategies are under development. The current review focuses on the overall progress in the field of therapeutic approaches for the management/cure of HGPS. We have also discussed the new disease models that have been developed for the study of this rare disorder. Moreover, we have highlighted the therapeutic application of extracellular vesicles derived from stem cells against aging and aging-related disorders and, therefore, suggest the same for the treatment of HGPS.

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