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14.22 : Assemblage : Invertébrés - Biologie


Comme nous l'avons vu, les invertébrés comprennent un large éventail d'animaux, du plus simple des animaux - les éponges - aux arthropodes et annélides complexes. N'oubliez pas : les animaux sont regroupés en fonction de leur structure et de leur apparence.

Animaux simples

Cette vidéo nous présente le « plus simple » des animaux. Nous différencions les animaux par le nombre de couches de tissus qu'ils possèdent et par la complexité de ces couches.

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Animaux complexes

Cette vidéo poursuit notre exploration des invertébrés. Nous discutons des annélides et des arthropodes plus complexes.

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Développement des dendrites : vertébrés

12.6.2 Auto-évitement des dendrites

L'auto-évitement des dendrites produit une distribution uniforme des branches sur le territoire du neurone grâce à des interactions compétitives entre les dendrites émanant du même neurone, ou dendrites « soi » (Fig. 12.7). Ce processus garantit un échantillonnage efficace des entrées par un neurone donné. Sinon, les neurones reçoivent moins de synapses et dépensent des ressources sur des dendrites dépourvues de connexions. Au cours du développement, les auto-dendrites se contactent et se repoussent pour éviter le chevauchement mais interagissent librement avec les dendrites appartenant à des neurones homotypiques mais « non-soi ». Les neurones de vertébrés tels que les cellules amacrines starburst et les cellules de Purkinje présentent un espacement des dendrites et des comportements ( Fujishima et al., 2012 ) similaires aux dendrites mécanosensorielles auto-évitantes dans C. elegans et Drosophile (Fig. 12.8).

Graphique 12.8 . L'auto-évitement/non-auto-évitement des dendrites est médié par les protocadhérines groupées. (A) Les cellules rétiniennes amacrines starburst développent des tonnelles dendritiques radiales par auto-évitement, mais se chevauchent et forment des connexions réciproques avec les voisins. Ce modèle nécessite une auto-/non-auto-discrimination des dendrites, qui est médiée par des combinaisons uniques de molécules de protocadhérine en cluster (cPcdhs) sur les cellules voisines. (B) Modèle d'auto-/non-auto-discrimination des dendrites : les auto-dendrites (rouge foncé) portent la même molécule cPcdh (orange) et se reconnaissent et s'évitent donc mutuellement. Les auto-dendrites se chevauchent avec les non-auto-dendrites (bleu) exprimant différents cPcdhs (magenta). (C) Les loci groupés du gène de la protocadhérine comprennent les 3 Pcdh-alpha, -beta, et -gamma gènes, qui codent pour 14, 22 et 22 isoformes. PCdha et Pcdhg Les transcrits d'ARNm sont produits à partir de l'épissage d'un exon variable alternatif à 3 exons constants. Un exon variable est transcrit lors du choix du promoteur. L'ARNm de Pcdha6 est montré à titre d'exemple. L'exon variable code pour la région extracellulaire, composée de 6 domaines extracellulaires (EC) de type cadhérine, les domaines transmembranaires (TM) et juxtamembranaires. Les 3 exons constants codent pour la région intracellulaire (ICR), commune à toutes les isoformes Pcdh-αs ou Pcdh-γs. (D) Les sous-ensembles d'isoformes cPcdh interagissent en cis pour produire des combinaisons cPcdh uniques. Les combinaisons cPcdh correspondantes interagissent en trans produire de la répulsion pour l'évitement de soi, ou l'adhésion dans d'autres contextes ( Molumby et al., 2016 ). (E) Les cellules de Purkinje cérébelleuses de type sauvage (PC à gauche, bleu) présentent une auto-évitement des dendrites (en médaillon), tandis que les dendrites se chevauchent dans un Pcdh-gamma PC mutant (orange) ( Lefebvre et al., 2012 ). (F) Semblable à une cellule starburst de type sauvage (noir), l'auto-évitement n'est pas affecté en l'absence de Pcdh-alpha (bleu). Pcdh-gammas sont essentiels pour l'auto-évitement des dendrites en étoile, comme le montrent les croisements de branches et les touffes dans Pcdhg cellules mutantes (orange). Les défauts de morphologie dendritique sont plus sévères en double Pcdh-alpha/-gamma cellules mutantes starburst (vert). Ainsi, les cPcdhs de différents clusters coopèrent de manière complexe et redondante pour modéliser les cellules starburst ( Ing-Esteves et al., 2018 ).

Comment les dendrites reconnaissent-elles et repoussent-elles les auto-dendrites ? Une stratégie consiste à utiliser des paires ligand-récepteur qui signalent en trans sur les dendrites apposées pour induire une répulsion dépendante du contact. Dans les cellules en étoile, la distribution radiale et l'arrangement sans chevauchement des dendrites distales nécessitent le ligand transmembranaire Sema6A et son récepteur PlexA2 (Sun et al., 2013). Dans les cellules cérébelleuses de Purkinje, il est proposé que la Slit2 sécrétée s'ancre à la membrane et se lie à son récepteur Robo2 sur les auto-dendrites apposées (Gibson et al., 2014).

Les neurones qui se chevauchent largement avec des voisins homotypiques, tels que les cellules starburst, nécessitent un système moléculaire pour l'auto-/non-auto-discrimination des dendrites. Les dendrites des cellules Starburst non seulement se chevauchent, mais se fasciculent et forment des connexions synaptiques GABAergiques avec les cellules voisines de Starburst. Pour obtenir ce motif, les dendrites en étoile discriminent et repoussent sélectivement les auto-dendrites tout en interagissant avec les non-auto-dendrites (Fig. 12.8). Les protocadhérines groupées (cPcdhs) sont une grande famille de molécules de surface cellulaire de type cadhérine qui médient l'auto-évitement et l'auto-/non-auto-discrimination (Lefebvre et al., 2012). Chez la souris, le Pcdh le locus est organisé en trois groupes de gènes alpha (Pcdha), bêta (Pcdhb), et gamma (Pcdhg) et code pour 58 isoformes ( Wu et Maniatis, 1999 ). Les cellules de Purkinje et les neurones sensoriels olfactifs expriment des combinaisons aléatoires d'isoformes Pcdhα, Pcdhβ et Pcdhγ (Kaneko et al., 2006 Mountoufaris et al., 2017). Ainsi, l'expression combinatoire des cPcdhs pourrait conférer à chaque neurone une identité cPcdh unique, générant une échelle extraordinaire de diversité de reconnaissance suffisante pour l'auto-/non-auto-discrimination. Les Pcdhγs sont essentiels pour l'auto-évitement des dendrites dans les cellules starburst et les cellules de Purkinje (Lefebvre et al., 2012). Dans les manipulations génétiques qui ont permis à toutes les cellules starburst d'exprimer une isoforme Pcdhγ identique, l'auto-évitement était intact, mais les cellules starburst voisines se reconnaissaient mutuellement et n'ont pas réussi à former de synapses (Lefebvre et al., 2012 Kostadinov et Sanes, 2015). Étant donné que les connexions GABAergiques entre les cellules starburst sont essentielles pour la sélectivité de la direction, la perte de la diversité Pcdhγ a perturbé les réponses rétiniennes aux stimuli en mouvement (Kostadinov et Sanes, 2015). De plus, les membres Pcdhγ et Pcdhα interagissent les uns avec les autres de manière complexe et redondante, comme illustré par les graves effets de la suppression PCdha et Pcdhg sur l'auto-évitement des dendrites ( Fig. 12.8) ( Ing-Esteves et al., 2018 ). Dans le cortex, les Pcdhγs favorisent la ramification et la stabilisation dendritiques corticales grâce à des activités homophiles et adhésives ( Molumby et al., 2016 ). Ainsi, la diversité des isoformes cPcdh est essentielle pour organiser des arrangements de dendrites complexes et des fonctions de circuit.

Régulation de l'auto-évitement des dendrites par les parallèles cPcdhs Drosophile Auto-évitement médié par Dscam1 ( Chapitre 11 ( Lefebvre et al., 2015 )). Bien que les gènes Dscam des vertébrés ne subissent pas de diversité d'épissage, ils permettent d'éviter les dendrites homotypiques en masquant les molécules de surface cellulaire telles que les cPcdhs et les cadhérines ( Fuerst et al., 2008 Garrett et al., 2018 ). Les signaux intracellulaires qui interviennent dans l'auto-évitement des dendrites restent à élucider. Ils pourraient réguler l'administration de récepteurs d'auto-évitement, comme cela a été observé pour le trafic dépendant de LKB1-SIK de Robo2 vers les dendrites de Purkinje ( Kuwako et Okano, 2018 ), ou réguler l'actine pour moduler la protrusion et la rétraction des branches ( Kawabata Galbraith et al., 2018).


5 réponses 5

Juste pour être clair sur ce qu'il faudrait pour décider cela sur la base d'une approximation rationnelle : nous voulons comparer le rapport $ f(x)=frac<(x-1)^> $ à l'unité à $x=(pi + 1)$. Son logarithme est $ egin g(x)=xlog x - (x+1)log(x-1) &=& xlog x - (x+1)log x - (x+1)log(1-1 /x) &=& -log x - (x+1)log(1-1/x) &=& -log x + (x+1)sum_^frac<1>x^ <-k> &=& -log x + 1 +sum_^left(frac<1>+frac<1> ight)x^<-k>, end $ valide pour $x>1$, dont la dérivée est $ g'(x)=-frac<1>-somme_^left(1+frac ight)x^<-k>, $ qui est clairement négatif. Donc $f(x)$ est décroissant, et est inférieur à un à $x=(pi + 1)$ s'il est inférieur à un pour un certain $(p/q) < pi+1$ rationnel. Un bon rationnel sous-estimer pour $pi$ est donné par $frac<333><106>approx 3.14151 < pi$. En effet, on trouve numériquement que $f(333/106 + 1) =f(439/106) < 1$ de quelques pourcents : $ fleft(frac<439><106> ight)^<106> =frac<(439/106)^<439>><(333/106)^<545>>=frac <439^<439>106^<106>><333^<545>> environ 0,98 . $ Même s'il s'agit d'entiers, les nombres impliqués sont trop grands pour un calcul manuel. On peut faire mieux en regardant la dérivée seconde de $f(x)$ : c'est $f''(x) = (g'(x)^2 + g''(x))f(x)$, ce qui est clairement positif, puisque $g''(x)$ l'est. Par conséquent, $f(x)$ se trouve toujours en dessous de tout segment de ligne qui relie deux points dessus. Donc pour tout $x < y < (pi+1) < z$, on a $ f(pi + 1) < f(y) < lambda f(x) + (1-lambda) f(z ), $ où $lambda = (zy)/(zx)$. Cette estimation est suffisante pour $(x,y,z)=left(4,frac<439><106>,frac<29><7> ight)$, pour lequel $lambda = 1/ 106$, $f(x)=256/243$ et $f(z)=7sqrt[7]><22^<36>>>=frac<7 cdot 29^<4>><22^<5>>sqrt[7]<22>>.$ En additionnant, nous devons montrer que $ frac<128> <12879> + frac<105cdot 7 cdot 29^<4>><106cdot 22^<5>>sqrt[7]<22>> < 1, $ ou $ sqrt[ 7]<1+frac<7><22>> < frac<12751cdot 106 cdot 22^5><12879 cdot 105 cdot 7 cdot 29^4>. $ Maintenant, la racine est inférieure à son approximation de la série de Taylor du cinquième ordre : $ sqrt[7] <1+7x>< 1 + x - 3x^2 + 13x^3 - 65x^4 + 351x^5 = frac <5361157><5153632>, $ évalué à $x=1/22$. Donc au final il suffira de montrer que $ <5361157 cdot 12879 cdot 105 cdot 7 cdot 29^4>< <5153632 cdot 12751cdot 106 cdot 22^5>. $ Bien qu'il s'agisse certainement de grands nombres (chiffres d'environ 20 $), ils sont beaucoup plus petits que les monstres à mille chiffres impliqués dans l'approche reposant uniquement sur la dérivée première, et je pense que vous pourriez affirmer que même si vous ne l'aviez pas fait vouloir pour vous pourrait effectuer ce calcul à la main pour prouver que $(pi+1)^ < pi^$.


Photos des visiteurs

Le Burke Museum est solidaire de #BlackLivesMatter et d'autres organisations luttant contre le génocide des Noirs sanctionné par l'État aux États-Unis et dans le monde.

Nous reconnaissons la vie de David McAtee, George Floyd, Breonna Taylor, Ahmaud Arbery et tant d'autres victimes de meurtre et de brutalité.

Avec humilité et le cœur lourd, nous reconnaissons et nous nous excusons que le Burke Museum n'a pas fait assez pour s'engager avec les douleurs et les contributions de nos communautés noires. Les injustices subies par certains membres de notre communauté minent le cœur de la mission de Burke, promouvoir le respect de la diversité.

En plus d'exprimer notre profonde tristesse pour le traumatisme qui affecte les communautés noires en ce moment, nous nous engageons également à nous joindre à un effort plus large pour améliorer les opportunités d'apprentissage, d'inspiration, de génération de connaissances, de joie et de guérison. Nous nous engageons dans le travail antiraciste qui soutiendra et élèvera nos communautés noires.

Nous exhortons tous nos supporters à reconnaître la douleur, la frustration et la détresse accablante que ressent la communauté noire. Nous appelons également notre réseau d'institutions à tirer parti de votre privilège de lutter pour la vie des Noirs à chaque intersection de la suprématie blanche et de l'éducation, des expositions, de la recherche et des collections, entre autres.

Jusqu'à ce que #BlackLivesMatter pour tout le monde comme pour les familles des victimes, aucun de nous n'a la liberté.

#BlackLivesMatter #MuseumsAreNotNeutral #ICantBreathe #400yearsandcounting


Partie 2 : Utiliser l'évolution pour révéler le mécanisme d'un médicament anticancéreux

00:00:07.08 Je suis Dorothee Kern, et dans cette conférence, je veux discuter d'idées nouvelles et non conventionnelles
00:00:13.23 sur la conception rationnelle de médicaments.
00:00:16.12 Curieusement, ce type d'angle de translation dans ma recherche est né de notre
00:00:25.00 recherche fondamentale sur la dynamique des protéines dont j'ai parlé dans ma première partie de la conférence, et de
00:00:31.06 de nouvelles aventures dans mon labo pour comprendre l'évolution des protéines.
00:00:37.12 J'ai choisi ce sujet car je pense qu'il met l'accent sur le rôle crucial de la recherche universitaire fondamentale,
00:00:44.15 qui peut ensuite conduire à des découvertes inattendues, jusqu'à des applications réellement traductionnelles.
00:00:56.00 Les protéines kinases sont les principales cibles médicamenteuses du 21e siècle en raison de leur rôle dans la signalisation
00:01:02.24 et contrôle du cycle cellulaire.
00:01:06.02 Le corps humain possède environ 500 protéines kinases.
00:01:08.28 Et bien sûr, les protéines kinases sont des enzymes qui transfèrent le phosphate gamma de notre
00:01:15.13 source d'énergie ATP aux groupes hydroxyles des sérines, thréonines et tyrosines.
00:01:20.24 Ce que je vous montre ici, c'est l'arbre phylogénétique de ces 500 protéines kinases humaines, principalement
00:01:28.23 pour souligner le fait que, grâce à un effort combiné des universitaires, de l'industrie et du
00:01:34.06 consortium de génomique structurale, nous connaissons en fait de très nombreuses structures cristallines à haute résolution.
00:01:39.23 Cependant, malgré ce fait, le grand effort pour concevoir des inhibiteurs de kinase spécifiques a été
00:01:48.16 reste un énorme défi.
00:01:50.02 Et l'une des raisons est que toutes les kinases ont un pli très similaire,
00:01:53.22 en particulier un site actif très similaire, car ils catalysent les mêmes réactions chimiques.
00:01:59.23 Et les principaux efforts de la pharma et de la biotechnologie ont été de cibler ce site actif.
00:02:05.20 Alors, que se passe-t-il si vous.
00:02:07.06 assez souvent, si vous. si vous inhibez une kinase, cela inhibera également les autres.
00:02:11.24 Il y a un deuxième dilemme, à savoir que l'approche conventionnelle consiste vraiment à faire
00:02:21.09 un problème d'amarrage de corps rigide, que j'ai démontré juste ici.
00:02:25.11 Donc, nous essayons d'ancrer une petite molécule dans les structures cristallines haute résolution.
00:02:31.02 Cependant, si vous regardez, par exemple, cet exemple ici, si vous remplissez des espaces
00:02:35.25 représentation que vous ne pouvez même pas trouver le médicament, car il est à l'intérieur de la protéine.
00:02:42.20 Alors, comment peut-il pénétrer à l'intérieur d'une protéine sans dynamique protéique ?
00:02:46.21 Alors, eh bien, je le ferais.
00:02:49.20 Je disais que la pièce manquante pour un peu meilleur taux de réussite pour la conception rationnelle de médicaments
00:02:56.08 pourrait être la dynamique des protéines.
00:02:58.00 Donc, en d'autres termes, nous aurions à comprendre les caractéristiques dynamiques des protéines et à
00:03:04.27 les incorporer dans notre conception rationnelle de médicaments.
00:03:07.01 Et bien sûr, cela est né de nos recherches très fondamentales sur la dynamique des protéines,
00:03:12.22 qui sont essentiels au fonctionnement naturel des protéines.
00:03:16.24 Mais si c'est le cas. si c'est une propriété intégrée, pourquoi ne pas en profiter pour concevoir
00:03:21.10 de meilleures petites molécules ?
00:03:27.03 Puisque nous ne sommes pas assez intelligents et intelligents pour vraiment comprendre l'énergétique des protéines
00: 03: 33.03 et les interactions protéine-médicament à ce niveau de détail dont nous avons besoin, je me suis tourné vers
00:03:37.22 une réussite pour apprendre une leçon.
00:03:39.24 Et une histoire à succès qui existe est un médicament très efficace contre le cancer,
00:03:46.07 contre la leucémie.
00:03:47.20 Gleevec, qui est une molécule de plusieurs milliards de dollars, est très, très spécifique pour la leucémie,
00:03:55.10 parce que -- voici une structure chimique -- elle ne se lie qu'à la cible, Abl kinase.
00:04:01.10 Et il se lie avec une affinité beaucoup, beaucoup plus faible à l'homologue le plus proche,
00:04:06.02 qui est la kinase Src.
00:04:08.11 Donc, ce que je vous montre ici, c'est une affinité 3 000 fois différente, plus faible.
00:04:11.26 Voici donc clairement l'histoire à succès d'un médicament hautement efficace et spécifique.
00:04:17.28 Cela intrigue le domaine depuis vingt ans, pourquoi est-il si spécifique ?
00:04:22.13 Parce que, si vous regardez les structures cristallines, vous ne pouvez pratiquement pas voir de différence.
00:04:26.05 Et en fait, si vous regardez les pochettes de reliure, montrées ici, elles sont identiques
00:04:31.15 entre les deux protéines sauf un résidu, qui est une tyrosine dans une protéine et une phénylalanine
00:04:37.27 dans l'autre.
00:04:39.00 Et bien sûr, la mutation évidente a été faite pour convertir ce liant plus faible, Src,
00:04:43.27 dans l'Abl plus contraignant en mettant cette tyrosine dans Src, et ça n'a pas fonctionné.
00:04:48.08 Donc, j'ai pensé que ce serait un bon système pour poser la question, pour en savoir plus sur le
00:04:54.06 inconnues, pourquoi certaines molécules sont si spécifiques.
00:04:56.23 Donc, deux gars très talentueux de mon labo, Roman et Chris, se sont lancés dans ce projet.
00:05:06.06 Ce que je vous montre ici, ce sont les mécanismes historiquement proposés précédemment.
00:05:11.00 Le tout premier provenait d'une structure cristalline haute résolution d'Abl liée à Gleevec,
00:05:18.27 ici.
00:05:19.27 Et puis Src non lié à Gleevec.
00:05:22.08 Et alors. Quel. ce que nous voyons, c'est que Gleevec se lie. relié dans une poche
00:05:28.04 qui a été ouverte par une boucle -- la boucle DFG, signifiant phénylalanine-glycine-aspartate,
00:05:34.00 une boucle conservée à cent pour cent dans toutes les kinases -- qui était en position de sortie, faisant de la place pour le.
00:05:38.20 pour que Gleevec se lie.
00:05:41.11 Lorsque le laboratoire Kuriyan a résolu la structure cristalline de Src non liée à Gleevec, ce qu'ils ont trouvé, c'est que
00:05:47.01 cet espace était occupé par cette boucle DFG en position in.
00:05:51.25 Ensuite, évidemment, cela a conduit à une hypothèse très possible, qui n'est qu'une hypothèse de conflit stérique.
00:05:57.10 Mais des années plus tard, le même laboratoire a réussi à résoudre un problème haute résolution
00:06:03.23 structure cristalline de Src maintenant liée à Gleevec.
00:06:06.07 Rappelez-vous, c'est un liant faible, mais ils pourraient toujours obtenir la structure cristalline.
00:06:09.14 Et qu'est-il arrivé à la boucle ?
00:06:11.15 Bien sûr, il s'est éloigné.
00:06:13.22 Par conséquent, le laboratoire Kuriyan a proposé un modèle alternatif disant que peut-être les résidus
00:06:21.02 en bleu ici, un peu à l'écart du site actif, seraient des résidus qui sont
00:06:26.18 responsable de la différence de spécificité.
00:06:28.11 Ils ont fait beaucoup, beaucoup de mutations, mais aucune d'entre elles n'a vraiment converti le liant faible, Src,
00:06:34.02 à un classeur plus serré, Abl.
00:06:35.24 Et je reviendrai plus tard sur les raisons pour lesquelles ce genre d'expérience d'échange n'a pas fonctionné.
00:06:41.07 Alors, étant en fait très intelligents, ils sont revenus à leur hypothèse originale,
00:06:48.02 mais maintenant invoqué un équilibre couplé.
00:06:51.02 Donc, si vous faites attention à la chimie physique, comme vous le savez, l'affinité globale pour a.
00:06:58.02 pour un inhibiteur est bien sûr le produit de tous ces équilibres.
00:07:01.21 Donc, en d'autres termes, si vous avez un état compétent pour la liaison, dans ce cas cet état DFG-out,
00:07:07.01 et vous avez un état d'incompétence de liaison, et pour le liant faible cet équilibre est 3000 fois
00:07:13.05 passé à l'état incompétent, vous affaibliriez en fait l'affinité globale
00:07:18.08 pour l'inhibiteur par 3000 fois.
00:07:19.16 Donc, j'ai beaucoup aimé cette hypothèse parce que c'est vraiment cette hypothèse de sélection conformationnelle.
00:07:25.15 Et c'est celui où vraiment l'industrie pharmaceutique a basé toute sa conception rationnelle de médicaments
00:07:29.20 dessus.
00:07:30.20 Le problème était qu'il n'y avait jamais eu de preuves expérimentales directes pour ce modèle.
00:07:34.15 Nous avons donc entrepris d'obtenir des preuves expérimentales de ce modèle en regardant directement
00:07:39.21 Gleevec se liant à la protéine en temps réel.
00:07:43.01 Nous avons donc utilisé la spectroscopie RMN, où nous pouvons en fait avoir, par exemple,
00:07:48.12 un spectre corrélé proton-azote là-bas,
00:07:52.23 ce qui signifie que chaque position de pic, ici, correspond à un amide.
00:07:56.21 Donc, nous avons une couverture complète sur l'ensemble de la protéine.
00:07:59.22 Alors maintenant, tout ce que nous avons à faire est de prendre ce spectre et de commencer. commencer à ajouter des quantités croissantes
00:08:04.15 de notre inhibiteur.
00:08:06.00 Et regardez en temps réel ce qui arrive à nos sommets.
00:08:08.14 C'est donc là que la première surprise s'est produite.
00:08:10.28 Ce que vous pouvez voir, c'est que nous obtenons un décalage du pic avec l'augmentation des concentrations de drogue,
00:08:16.03 la disparition, puis une réapparition.
00:08:18.23 Donc, ce genre de comportement spectroscopique ne peut qu'être expliqué. par deux. en deux étapes,
00:08:26.10 et pas seulement une étape.
00:08:27.24 Permettez-moi d'expliquer rapidement le, spectroscopiquement. le comportement spectroscopique d'un spectre RMN
00:08:36.15 par rapport à l'échelle de temps des événements de liaison.
00:08:41.00 Si nous avons une interconversion entre le libre. entre deux états, par exemple
00:08:45.00 cela pourrait être l'état libre et l'état lié, et le taux d'interconversion est très lent
00:08:50.20 sur l'échelle de temps RMN, je verrais cet état ici et je verrais cet état là-bas.
00:08:57.28 Donc, j'obtiendrais un pic pour l'état libre et j'obtiendrais un pic pour l'état lié.
00:09:02.08 Et donc nous appelons cet échange lent sur l'échelle de temps RMN.
00:09:04.26 Donc, la différence de fréquence est beaucoup plus grande que le taux d'interconversion.
00:09:10.17 Si j'accélère maintenant l'interconversion entre ces deux états, je vais commencer à fusionner.
00:09:16.15 Et c'est donc ce que nous appelons l'échelle de temps intermédiaire, où nous ne voyons qu'une seule position de pointe moyenne.
00:09:22.06 Notez que la position moyenne du pic dépend des populations relatives.
00:09:27.06 Donc, c'est toujours biaisé vers les principaux États.
00:09:31.05 Si nous maintenant. si je commence à bouger très, très vite, on passe en régime d'échange rapide,
00:09:35.18 où nous ne voyons qu'une seule position de pointe moyenne mais elle s'accentue.
00:09:39.11 Donc, pour revenir à notre spectre, un décalage signifie qu'il y a un mouvement, rapide sur l'échelle de temps RMN,
00:09:46.08 alors que si vous voyez deux pics -- disparition, réapparition -- cela signifie qu'il y a
00:09:50.23 une interconversion lente sur l'échelle de temps RMN.
00:09:53.03 Ce qui nous dit tout de suite que la caricature courante de simplement dessiner l'amarrage du
00:09:57.11 médicament à la protéine ne peut pas être correct.
00:09:59.14 Donc, il ne vous reste plus qu'à écrire nos schémas, que j'ai expliqués dans la première partie
00:10:04.17 de la série de conférences.
00:10:05.17 Donc, nous aurons deux étapes.
00:10:07.17 Donc, ce que vous pourriez faire, c'est d'abord lier le médicament, puis faire un changement de conformation,
00:10:12.21 qui s'appelle l'étape d'ajustement induite.
00:10:15.08 Ou alternativement, vous pourriez avoir une interconversion entre deux états de l'enzyme vide,
00:10:22.04 par exemple, binding-competent et -incompetent, suivi de la liaison, et c'est ce qu'on appelle
00:10:26.22 sélection conformationnelle.
00:10:28.22 Bien sûr, maintenant, l'autre chose que nous savions déjà à propos de nos expériences RMN est que
00:10:32.19 une étape doit être rapide et une autre doit être lente.
00:10:35.00 Donc. ce qui nous laisse un total de quatre scénarios possibles.
00:10:41.11 Une simulation rapide des formes de lignes théoriques basées sur ces schémas sans ambiguïté
00:10:48.25 identifié le schéma unique qui correspond à nos données, qui est un déplacement du pic, une disparition,
00:10:55.11 et une réapparition.
00:10:56.24 Et regardez ça. c'était un modèle qui n'avait jamais été envisagé, qui est une fixation rapide
00:11:01.28 d'un médicament suivi d'un lent changement de conformation de l'état lié au médicament.
00:11:07.22 C'était très excitant parce que, pendant 20 ans, les gens n'ont pas pensé à cela.
00:11:11.23 Et mon postdoc devait vraiment me convaincre que ce modèle était correct.
00:11:14.25 Nous sommes donc arrivés avec cette expérience de spectre RMN bidimensionnelle très simple, qui nous a pris environ
00:11:22.05 24 heures seulement, et un nouveau modèle qui pourrait expliquer la spécificité de Gleevec.
00:11:26.27 C'est la dynamique différentielle des protéines dans l'état lié au médicament, ici.
00:11:33.06 Le supplément. le pouvoir supplémentaire que nous donne la RMN est que nous avons une marque sur chaque acide aminé.
00:11:38.03 Donc, tous ces résidus violets ici détectent en fait ce genre de mouvement.
00:11:43.06 Donc, nous savons déjà qu'il se propage loin de la poche de reliure.
00:11:47.23 Et c'est logique, parce que je vous ai dit que la pochette de reliure est identique.
00:11:50.24 Et ce mouvement entre le liant serré et le liant faible devrait être différent.
00:11:55.15 Nous avions donc un nouveau modèle et nous voulions le justifier, et nous voulions le quantifier.
00:12:00.12 Il s'avère qu'un moyen beaucoup plus rapide d'obtenir des informations quantitatives sur la cinétique est d'utiliser une méthode différente,
00:12:07.17 qui s'appelle fluorescence à flux arrêté. fluorescence du tryptophane. spectroscopie.
00:12:13.04 Nous avons besoin de beaucoup moins de protéines et nous pouvons collecter beaucoup de données beaucoup plus rapidement.
00:12:17.13 Alors, quelle est l'idée derrière tout ça ?
00:12:20.19 Nous utilisons la fluorescence intrinsèque du tryptophane de la protéine et quand le médicament se lie
00:12:27.15 nous obtenons en fait une extinction de la fluorescence.
00:12:30.18 Et puisque nous pouvons mélanger et mesurer très rapidement, nous pouvons mesurer, en temps résolu,
00:12:37.16 la liaison de la drogue au. à la protéine, à l'échelle de la milliseconde.
00:12:41.11 Bien sûr, chaque fois que vous voulez mesurer la liaison d'une molécule à une autre molécule,
00:12:45.22 comme vous l'avez appris, vous voulez faire une dépendance à la concentration, c'est-à-dire faire varier la concentration,
00:12:51.03 dans ce cas, de notre drogue, Gleevec.
00:12:52.22 Donc, je vous montre les données brutes ici, qui peuvent être ajustées avec une seule exponentielle, pour Src
00:12:57.21 et Abl.
00:12:58.21 Et puis j'ai tracé les constantes de vitesse observées en fonction de la concentration de Gleevec.
00:13:03.08 Ce que vous voyez tout de suite, c'est que la dépendance n'est pas linéaire.
00:13:07.07 Si c'était ça, la liaison de second ordre, elle devrait être linéaire, en fonction de la
00:13:13,03 concentration d'inhibiteur, montrée ici dans cette équation.
00:13:16.16 Alors, que se passe-t-il ?
00:13:18.01 Donc, eh bien, j'ai pensé que ce que nous voyons ici n'est peut-être pas l'étape contraignante, mais la
00:13:23.02 changement conformationnel lent qui suit la liaison, que nous avons mesuré par RMN.
00:13:28.11 Mais où est donc la reliure ?
00:13:30.10 Vous ne pouvez pas avoir de changement de conformation après la liaison sans réellement lier le médicament
00:13:34.13 en premier lieu.
00:13:35.27 Mais je vous ai dit, d'après les expériences RMN, nous attendons. nous nous attendions à ce que cette liaison
00:13:40.26 est très rapide.
00:13:41.26 Alors, pourquoi pas, la liaison est si rapide que nous ne pouvons pas la détecter ?
00:13:45.26 Alors, j'ai dit à mon postdoc, pourquoi ne pas faire les expériences à des températures plus basses, parce que
00:13:50.07 comme nous l'avons appris en chimie, vous ralentissez les réactions lorsque les températures baissent.
00:13:54.08 Et c'était une très bonne journée, quand il a réellement mesuré le. la reliure, maintenant,
00:13:59.04 est à 5 degrés.
00:14:00.04 Il a vu un pas rapide suivi d'un pas lent.
00:14:03.01 L'étape rapide est la liaison initiale, car si vous tracez cette constante de vitesse observée
00:14:07.15 en fonction de Gleevec maintenant c'est linéaire, comme prévu.
00:14:11.04 Et puis ce lent changement de conformation est en fait après la liaison au médicament.
00:14:16.04 Donc, à partir de. à partir de la pente, vous pouvez obtenir le taux d'activation, à partir de l'interception du taux d'arrêt,
00:14:22.25 et celle-ci serait notre lente étape de changement conformationnel.
00:14:25.10 Ainsi, nous pouvons quantifier complètement notre processus de liaison du médicament.
00:14:29.15 Donc, bien sûr, ce que nous voulons comparer est le liant serré, Abl, avec le liant faible, Src.
00:14:34.25 Et ce que vous voyez, c'est que cette étape lente est environ 10 fois différente, ici.
00:14:39.10 Mais rappelez-vous, nous envisageons une différence d'affinité multipliée par 3000.
00:14:43.06 Eh bien, afin de compléter le paysage énergétique de la liaison, nous devons bien sûr également considérer
00:14:50.23 la réaction inverse de la dissociation -- la vitesse à laquelle la drogue se libère.
00:14:54.07 Et pour cela, vous faites une autre expérience.
00:14:56.21 Vous commencez avec le complexe médicament-enzyme et vous diluez rapidement pour arriver à la dissociation.
00:15:01.09 Et regardons cette incroyable et grande différence.
00:15:05.24 Si vous regardez le classeur serré, il faut environ 500 secondes avant que le médicament ne se décolle,
00:15:10.22 contre le liant très faible, Src, en une seconde il se détache.
00:15:14.18 Donc, nous avons une différence de presque 100 fois dans cette constante de vitesse inverse
00:15:19.09 de ce changement de conformation.
00:15:22.02 Remarque, ce n'est pas le taux d'arrêt physique -- la vitesse à laquelle le médicament tombe -- mais c'est en fait
00:15:27.09 le changement conformationnel inverse du complexe lié au médicament.
00:15:30.16 Donc, si vous combinez maintenant toutes ces informations, la réponse est bien dans le. est dans la protéine
00:15:38.15 dynamique dans l'état lié à la drogue à partir de deux états liés, ici.
00:15:42.15 Et cet équilibre est décalé de 4000 fois vers la droite pour le liant serré et
00:15:47.16 seulement 6 fois décalé vers la droite pour le liant faible.
00:15:50.07 Ce qui m'amène à a. ce que j'appellerais un résultat profond mais trivial.
00:15:59.20 Le résultat profond mais trivial est que l'affinité, bien sûr, pour la drogue est une combinaison
00:16:05.10 de toutes les constantes d'équilibre microscopiques.
00:16:08.09 C'est un équilibre couplé.
00:16:09.15 Donc, ce que nous pouvons faire ici, c'est calculer ce que j'appelle un Kd "cinétique".
00:16:15.11 Je l'appelle "cinétique" parce que nous calculons sur la base de ces constantes de vitesse microscopiques,
00:16:19.26 que nous venons de mesurer dans le processus.
00:16:22.08 Ce Kd microscopique est de 8 nanomolaires.
00:16:24.20 Si vous comparez maintenant cela avec le Kd global, que nous pouvons simplement mesurer thermodynamiquement,
00:16:28.27 ils sont dans l'erreur expérimentale.
00:16:31.04 Donc, cela vérifie notre modèle.
00:16:34.25 Mais plus important encore, quel est le résultat profond mais trivial ?
00:16:38.22 Si vous regardez cette équation, comment vous construisez l'affinité globale d'un médicament, si vous avez
00: 16: 47.25 une étape d'ajustement induite, ce qui signifie un changement de conformation après la liaison au médicament, par définition
00:16:53.04 vous resserrez votre affinité par la quantité de changement d'équilibre, ici.
00:16:57.22 Donc, l'étape de liaison initiale ne nous donne qu'un médicament qui n'est que de 17 micromolaires.
00:17:02.07 Mais, en déplaçant cet équilibre de 4 ordres de grandeur vers la droite,
00:17:07.06 vous convertissez un liant micromolaire en un liant nanomolaire.
00:17:10.22 En revanche, une sélection conformationnelle -- l'équilibre préexistant, ici -- où,
00:17:16.25 souvenez-vous, toute l'industrie pharmaceutique s'est concentrée sur l'interconversion DFG-in et DFG-out,
00:17:22.27 affaiblit par définition votre affinité pour la drogue.
00:17:25.19 Donc, vous ne voulez pas invoquer une sélection conformationnelle, car vous
00:17:30.20 affaiblir l'affinité par la quantité de décalage dans la mauvaise conformation.
00:17:33.17 Donc, le message à retenir est que si vous voulez faire un médicament de haute affinité, vous le faites
00:17:38.26 veulent évoquer des changements conformationnels lents après la liaison au médicament.
00:17:42.24 Ce qui a un avantage supplémentaire.
00:17:45.22 Non seulement c'est un liant serré, mais il a en fait un long temps de séjour si ce
00:17:50.26 le taux d'interconversion est très, très lent.
00:17:53.12 Toutes les propriétés que vous voulez avoir pour un médicament.
00:17:56.02 Alors, ici, je vous montre un. juste pour visualiser cela dans un film, ce sont les changements de conformation
00:18:01.11 dans l'état lié à la drogue dans lequel nous voulons concevoir.
00:18:04.10 Je vous ai montré ça pour Gleevec, mais il s'avère que des travaux récents, que nous n'avons pas encore publiés,
00:18:10.07 montrent que cela semble être un paradigme général pour les médicaments hautement efficaces.
00:18:20.21 Bien sûr, maintenant vous voulez poser la question, quels sont les déterminants atomistiques pour
00:18:24.13 cette différence de dynamique dans cet état lié au médicament entre Src et Abl ?
00:18:30.01 Le. le dilemme est qu'il y a environ 146 acides aminés indiqués dans ces points verts
00:18:35.14 qui sont différents entre Abl et Src.
00:18:37.14 Donc, fondamentalement, plus de la moitié de la protéine est différente.
00:18:39.20 Alors, lesquels de ceux-ci sont réellement responsables de la dynamique différentielle, qui rend
00:18:44.17 est-ce si spécifique pour Abl ?
00:18:48.05 Rappelez-vous, les gens essaient de faire ces échanges, où vous passez d'une protéine moderne à
00:18:56.21 l'autre pour définir la spécificité.
00:18:58.25 Mais ce n'est pas ainsi que ces protéines ont évolué.
00:19:00.19 Ils ont évolué en évolution à partir d'un ancêtre commun, ici même.
00:19:05.18 Donc, afin de comprendre quelle différence dicte, dans les protéines modernes,
00:19:10.24 spécificité différentielle, nous devons en fait invoquer l'évolution.
00:19:14.01 Donc, pour répondre à cette question, quels sont les déterminants, nous sommes effectivement retournés
00:19:18.22 à l'évolution de cette kinase sur un milliard d'années en utilisant l'avantage de quantités énormes
00:19:28.15 d'informations. d'informations sur les séquences des protéines modernes.
00:19:31.26 Donc, je ne veux pas expliquer en détail ce qu'est une reconstruction de séquence ancestrale,
00:19:35.23 sauf que vous utilisez des protéines modernes -- et le plus important, si vous voulez le faire,
00:19:41.00 vous devez embaucher deux très brillants Homo sapiens, ce que j'ai fait, voici Roman et Chris --
00:19:46.21 et ensuite calculer, sur la base de cette connaissance, d'abord l'arbre phylogénétique et ensuite, probablement,
00:19:52,27 séquence d'acides aminés. séquences d'acides aminés de ces ancêtres.
00:19:57.05 Ce sont des séquences probables.
00:19:59.16 Et vous aussi. vous savez, à la fin, vous devez enfin les tester, non?
00:20:05.00 Nous avons donc synthétisé ces séquences théoriques, synthétiquement, puis exprimés et purifiés
00:20:11.27 ces protéines.
00:20:13.10 Notez que vous ne pouvez même plus trouver de fossiles de nos jours, qui remontent aussi loin.
00:20:17.27 Donc, ce sont vraiment des séquences calculées théoriquement.
00:20:21.15 Je suis très optimiste, mais quand mon étudiant diplômé m'a dit que ces ancêtres ont
00:20:27.23 jusqu'à 100 différences d'acides aminés dans la séquence d'acides aminés par rapport à tout ce que vous trouvez aujourd'hui dans la nature
00:20:32.04 Je pensais qu'ils seraient dépliés et morts au fond du tube.
00:20:35.28 Mais il m'a convaincu qu'ils sont tous pleinement actifs.
00:20:39.14 Alors, pensez-y.
00:20:40.27 Je suis sûr que vous avez tous fait des mutations à vos protéines.
00:20:44.17 Vous faites 100 mutations et elles sont pleinement actives.
00:20:47.02 Donc, cela montre en fait la puissance de notre analyse bioinformatique pour calculer des séquences correctes.
00: 20: 53.01 Alors maintenant, ayant ceux-ci, nous pouvons nous poser la question, comment est née l'affinité différentielle avec Gleevec
00:20:59.18 évoluer ?
00:21:00.18 Et en utilisant l'échelle de couleurs, jaune pour le dernier ancêtre le plus ancien. ancêtre commun
00:21:05.25 entre ces deux protéines, puis du vert au bleu vers. vers l'Abl moderne, classeur serré,
00:21:13.04 puis orange à rouge vers Src moderne.
00:21:16.07 Et ce que vous pouvez voir, c'est que l'ancêtre commun avait une affinité assez faible avec Gleevec.
00:21:21.13 Et en se déplaçant le long de l'arbre évolutif vers Abl, cela devient de plus en plus serré.
00:21:25.22 Donc, maintenant nous sommes dans une position très excitante, car nous pouvons maintenant suivre l'évolution sur
00:21:30.09 le paysage énergétique.
00:21:31.26 Nous pouvons faire toutes nos expériences de cinétique rapide.
00:21:35.22 J'utilise le code couleur, je vous montre juste ces données pour que je ne le fasse pas.
00:21:39.07 Je n'ai pas inventé de données.
00:21:40.12 Donc, ce sont en fait beaucoup de données que mon postdoctorant et mon étudiant diplômé ont collectées.
00:21:44.05 Voici nos taux d'activation rapides, notre changement de conformation, puis notre dissociation.
00:21:49.10 Je voulais juste maintenant résumer toutes ces données cinétiques sur cette diapositive récapitulative, car cela
00:21:54.13 est en fait très impressionnant.
00:21:57.04 Il s'avère que l'étape de liaison physique, le taux d'activation et le taux d'arrêt physique,
00:22:01.23 sont toujours dans l'erreur expérimentale entre toutes ces protéines.
00:22:04.10 Donc, en d'autres termes, quoi.sur quoi l'industrie s'est concentrée, l'amarrage initial,
00:22:10.06 est fondamentalement la même.
00:22:12.11 Qu'est-ce qui définit un liant serré d'un liant faible ?
00:22:15.14 C'est seulement le lent changement de conformation après la liaison.
00:22:19.11 Et ce que vous pouvez voir maintenant, au cours de l'évolution, c'est que c'est un changement graduel dans cette
00:22:25.08 constante de taux avant.
00:22:27.04 Et, bien sûr, un changement progressif de la constante de vitesse inverse.
00:22:30.08 Ce qui entraîne ensuite la numérotation des différents. affinité différentielle.
00:22:36.08 Juste une note de plus, car c'est ce sur quoi, bien sûr, le domaine s'est concentré pendant 20 ans,
00:22:41.18 le flip DFG-in/DFG-out, il s'avère à partir de ces informations cinétiques que nous obtenons même, en premier,
00:22:49.11 une sorte de prise sur la façon dont ces équilibres se déplacent.
00:22:52.22 Parce que cette cinétique rapide du premier taux de marche, ici, l'amplitude est directement liée
00:22:59.19 à la population dans l'état DFG-out.
00:23:02.06 Si vous avez un gros ampli. population ici, vous obtenez une grande amplitude, et c'est
00:23:06.13 ce que nous voyons dans Abl.
00:23:08.27 Et pour Src, nous avons une amplitude beaucoup plus petite.
00:23:11.23 Mais notez que cet équilibre ne représente qu'une différence d'affinité d'environ 3 fois.
00:23:16.00 C'était juste une sorte de petite gâterie pour le. pour ceux qui aiment la cinétique.
00:23:22.14 Mais le message à retenir maintenant est que nous commençons en fait à nous concentrer sur les résidus qui sont responsables
00:23:29.12 pour la dynamique différentielle et donc la sélectivité.
00:23:32.12 Nous avons commencé avec 146 différences d'acides aminés.
00:23:36.00 En faisant la résurrection ancestrale, nous pourrions la réduire à seulement 15 résidus qui sont
00:23:41.23 la différence entre un liant Src faible et un liant Abl serré.
00:23:45.28 Pour cela, bien sûr, nous avions également besoin de la structure cristalline à plus haute résolution de notre très ancienne enzyme
00:23:51.00 que nous avons résolu lié à Gleevec.
00:23:53.05 Et c'est là que nous avons commencé à remarquer, structurellement, ce qui se passe.
00:23:57.00 Parce que si vous n'avez que 15 différences d'acides aminés, qui sont la différence entre un
00:24:00.28 liant faible, vous pouvez commencer à les analyser structurellement.
00:24:04.00 Ces deux sont des liants faibles.
00:24:06.08 Et voyez comment la boucle P, une autre caractéristique entièrement conservée des protéines kinases, câline
00:24:12.10 le médicament dans une conformation étendue.
00:24:14.22 En revanche, dans le classeur serré de Gleevec, cette boucle P est coudée, occupant donc
00:24:20.25 plus d'interactions avec la drogue.
00:24:22.27 Et cela a bien sûr déjà été remarqué par le laboratoire Kuriyan.
00:24:26.13 La question est, comment pouvez-vous faire le pliage de la boucle P ?
00:24:30.06 Il y a deux réponses.
00:24:31.28 Le premier était directement dans la pochette de reliure.
00:24:34.10 Je vous ai dit, si vous faites attention, que cette tyrosine est une phénylalanine dans le liant faible.
00:24:40.14 Pourquoi la substitution de cette phénylalanine à la tyrosine n'a-t-elle pas entraîné la
00:24:45.11 torsion de la boucle?
00:24:46.12 Parce que ce dont vous aviez besoin était cette liaison hydrogène avec l'asparagine et la flexibilité
00:24:51.20 d'une glycine.
00:24:52.20 Ainsi, les trois premiers changements entre les liants serrés et faibles sont tous les trois.
00:24:57.13 Mais même avec les trois, vous ne voudriez toujours pas boucler la boucle.
00:25:01.26 De quoi d'autre avez-vous besoin ?
00:25:02.26 Ce sont les dix ou douze autres.
00:25:04.28 Où sont-ils ?
00:25:05.28 Ils sont loin du site de liaison.
00:25:07.11 Et ils devaient être loin du site de reliure parce que la poche de reliure est identique, n'est-ce pas ?
00:25:12.11 Mais maintenant, que se passe-t-il si vous comparez les liants faibles, notre ancêtre et Src,
00:25:18.18 au classeur serré, Abl, la réponse est devenue évidente.
00:25:22.18 Il s'avère que dans les liants faibles, ma boucle P est entravée par des liaisons hydrogène dans mon.
00:25:29.19 dans mon coude.
00:25:30.19 Ainsi, les liaisons hydrogène rigidifient ma boucle P loin de la boucle P, qu'elle ne peut pas bouger.
00:25:37.08 Que se passe-t-il maintenant si vous allez au classeur serré, Abl ?
00: 25: 41.27 Il perd cette rigidité en remplaçant le donneur de liaison hydrogène
00:25:47.00 ou l'accepteur de liaison hydrogène dans ces charnières.
00:25:49.17 Et permettant ainsi la flexibilité.
00:25:51.22 C'est donc un thème récurrent de ce que je vous ai dit dans la première série de conférences.
00:25:56.23 La dynamique lointaine dicte la flexibilité parce que c'est un mouvement collectif.
00:26:02.07 Donc, les réseaux de liaisons hydrogène dans Src et Abl le sont.
00:26:06.07 Src et ancêtre sont cassés dans Abl, et permettent donc ce changement de conformation très efficace
00:26:11.24 dans l'état lié à la drogue.
00:26:14.13 Nous avons utilisé l'évolution pour poser et répondre à une question sur un médicament anticancéreux moderne.
00:26:20.24 Mais bien sûr, la kinase n'avait pas évolué pour être inhibée par ce médicament artificiel.
00:26:26.04 Nous avons en quelque sorte utilisé une astuce très inhabituelle pour répondre à cette question.
00:26:31.10 Mais ce que je veux vous dire, c'est qu'en fait, bien sûr, l'évolution moderne. l'évolution se produit aujourd'hui.
00:26:37.20 Et c'est l'un des plus gros problèmes du cancer.
00:26:39.27 Gleevec fonctionne comme un charme.
00:26:42.25 Mais, pour 30% des patients, après des mois ils deviennent résistants, car la protéine
00:26:47.13 échappe à la haute affinité avec le. au médicament en effectuant des mutations dans la protéine.
00:26:54.22 Et c'est l'un des plus gros problèmes dans le traitement du cancer.
00:26:58.06 Quand nous avons examiné toutes les mutations de résistance connues à Gleevec. et Abl pour Gleevec,
00:27:06.01 montré en points rouges, ici, les points rouges foncés sont des résidus qui coïncident avec
00:27:12.12 les hotspots dynamiques que je viens de vous dire que nous avons identifiés comme essentiels pour l'affinité.
00:27:18.01 Donc, je pense qu'il est très frappant de voir que la nature s'échappe en peaufinant ces points chauds dynamiques
00:27:25.03 pour devenir résistant.
00:27:27.04 Et bien sûr, pour l'avenir, et c'est ce à quoi je veux que vous pensiez tous,
00:27:31.11 comment nous pouvons réellement utiliser ces connaissances pour surmonter maintenant
00:27:34.07 l'un des plus gros goulots d'étranglement dans le traitement du cancer.
00:27:38.05 Je vous en montre un comme exemple.
00:27:40.09 Alors, en voici une, la thréonine-315-isoleucine, la mutation de résistance la plus connue,
00:27:46.11 également appelée mutation du gardien.
00:27:47.19 Dans la littérature, il a été décrit qu'il s'échappe par un empêchement stérique de
00:27:54.14 le médicament se liant à la protéine.
00:27:55.21 Nous avons fait nos expériences.
00:27:58.16 La liaison est identique.
00:28:00.22 Mais ce qui est foutu, c'est notre changement de conformation, ici.
00:28:04.09 Encore une fois, soulignant pourquoi il est si important d'examiner les mécanismes de liaison et de mutation
00:28:11.00 si jamais vous voulez prendre une longueur d'avance, avant le cancer.
00:28:16.09 Alors, à venir. pour revenir à la question initiale, j'espère avoir en quelque sorte provoqué
00:28:25.11 votre pensée pour sortir des sentiers battus, qu'il y a. il y a beaucoup de bas suspendus.
00:28:30.00 fruits à portée de main pour s'éloigner du problème d'amarrage du corps rigide et mettre la dynamique des protéines
00:28:37.08 au cœur de la découverte de médicaments.
00:28:39.23 Et pour souligner à nouveau, si vous. mieux nous comprendrons le paysage de l'énergie gratuite de
00:28:45.11 nos cibles, mieux nous pouvons utiliser les propriétés intégrées qui sont différentes
00:28:51.19 entre les différentes kinases pour inhiber, ou, pour d'autres, pour activer réellement.
00:28:56.02 Et c'est à la fois la flexibilité de la protéine apo et du complexe lié au médicament que nous
00:29:03.27 doivent comprendre dans la construction rationnelle.
00:29:09.10 Donc, je vous ai dit que certains des joueurs qui ont réellement été impliqués dans ce très inhabituel
00:29:15.00 et histoire surprenante.
00:29:16.23 J'ai un labo fantastique à Brandeis, des ingénieurs biomédicaux jusqu'aux chimistes et biochimistes.
00:29:24.03 Et je tiens à les remercier.
00:29:25.22 Ils sont vraiment aussi enthousiastes et. travailler, faire des recherches avec moi,
00:29:30.27 et sortir des sentiers battus.
00:29:32.04 Merci.

  • Partie 1 : Visualiser la dynamique des protéines

Partie 2 : Inflammation et tolérance aux maladies : survivre à une maladie aiguë

00:00:1500 Bonjour.
00:00:1600 Je m'appelle Ruslan Medzhitov.
00:00:1700 Je suis professeur à la faculté de médecine de l'Université de Yale et chercheur en
00:00:2200 Institut médical Howard Hughes.
00:00:2313 Et dans cette conférence, je discuterai de notre récente étude sur l'effet de l'inflammation dans les maladies aiguës
00:00:3011 et le rôle de la tolérance à la maladie dans la survie à une maladie aiguë.
00:00:3911 Comme je l'ai expliqué dans la conférence d'introduction, les coûts de l'inflammation peuvent être décomposés
00:00:4401 en deux catégories.
00:00:4510 Le premier est la suppression intentionnelle des fonctions de priorité inférieure qui sont incompatibles
00:00:5100 avec les objectifs de la réponse.
00:00:5317 Et le deuxième type de coûts est la perte de fonction involontaire mais inévitable, par exemple,
00:01:0005 en raison de dommages collatéraux.
00:01:0222 Et la somme de ces deux coûts doit être inférieure au bénéfice apporté par l'inflammation
00:01:0718 afin de. pour que le système évolue comme il est.
00:01:1228 Et cette relation entre le coût et le bénéfice est ce qui est vraiment essentiel pour comprendre
00:01:1714 de nombreuses fonctions biologiques et leurs déviations en états pathologiques.
00:01:2211 Ainsi, chaque trait biologique peut être caractérisé par un avantage et un coût
00:01:2814 auquel il opère.
00:01:3010 Et cela peut être schématisé comme suit.
00:01:3226 Donc, si nous traçons l'avantage par rapport au coût d'un système, pour qu'un trait biologique fasse évoluer l'avantage
00:01:4106 doit être supérieur au coût.
00:01:4303 Donc, tout trait qui serait dans la partie du triangle vert de l'intrigue, où le bénéfice est plus élevé
00:01:4827 que le coût, serait évolutif acceptable.
00:01:5401 Et tout ce qui se trouve dans le triangle rouge, où le coût est supérieur au bénéfice, serait
00:01:5725 éliminé par sélection naturelle.
00:02:0028 Et comme vous pouvez le voir, plus le bénéfice du trait est élevé, plus le coût acceptable est élevé.
00:02:0727 Et ce point de vue est du point de vue de l'évolution.
00:02:1114 Donc, tout ce dont l'évolution se soucie, c'est que le bénéfice est supérieur au coût.
00:02:1722 Et le même schéma du point de vue du patient ou du médecin ressemblerait à ceci.
00:02:2221 Ici, encore une fois, tout ce qui se trouve dans le triangle supérieur gauche, où l'avantage est supérieur à
00:02:2916 le coût, serait un jeu équitable du point de vue de l'évolution.
00:02:3227 Mais à mesure que vous vous déplacez vers la droite, lorsque le coût devient de plus en plus élevé, car l'avantage
00:02:3809 est élevé, alors cela serait associé à des conditions que nous appellerions souvent
00:02:4419 conditions pathologiques ou pathologiques.
00:02:4609 Donc, si vous êtes un patient et que vous avez une infection aiguë, il y a des
00:02:5207 réponses immunitaires et inflammatoires, mais en même temps vous vous sentez très mal à cause de
00:02:5621 ces réponses.
00:02:5904 Ce serait une situation dans le coin supérieur droit, où l'avantage est encore plus élevé
00:03:0424 que le coût, mais le coût est si élevé qu'il nous rend malade.
00:03:1003 Et c'est cette position sur la parcelle, dans le coin supérieur droit, où les métiers qui fournissent
00:03:1900 un bénéfice très élevé aura des coûts acceptables très élevés.
00:03:2222 Et certaines maladies peuvent être dues à ces types de métiers, avec des bénéfices très élevés à venir
00:03:2828 avec les coûts élevés.
00:03:3008 Et c'est la situation sur laquelle nous nous intéressons.
00:03:3413 Quels types de mécanismes fonctionnent lorsque le coût de la réponse est si élevé qu'il vous fait
00:03:3910 vous vous sentez mal, et vous êtes en fait proche du. à l'état où cela pourrait mettre la vie en danger ?
00:03:4801 Et un ensemble célèbre de conditions comme celle-ci est associé à une maladie aiguë.
00:03:5323 Et ce qui est connu. pendant longtemps, c'est que, lors d'une maladie aiguë,
00:03:5819 les humains et les autres animaux éprouvent ce qu'on appelle des comportements de maladie.
00:04:0404 Et ce sont des réponses stéréotypées qui incluent la perte d'appétit, le retrait social,
00:04:1106 fatigue, troubles du sommeil, arrêt du toilettage et suppression de la libido.
00:04:1710 Et pourquoi ils se produisent tous et pourquoi il y a cette combinaison particulière de comportements est
00:04:2312 pas très clair, mais il est clair qu'ils se produisent chez tous les animaux étudiés.
00:04:2824 Ils ont même été observés chez des insectes.
00:04:3123 Et il a été conclu, il y a des décennies, qu'il ne s'agit pas seulement d'affaiblissements de
00:04:4018 comportements normaux, mais ce sont plutôt des comportements motivés.
00:04:4321 En d'autres termes, ils se produisent avec un but.
00:04:4614 Il y a une induction intentionnelle de ces réponses.
00:04:5026 Mais quel est le but de ces réponses. est. a été moins clair.
00:04:5428 Et c'est ce que nous avons étudié dans cette étude que je vais décrire aujourd'hui.
00:04:5914 Donc, nous étions particulièrement intéressés à comprendre le phénomène de l'anorexie induite par la maladie.
00:05:0923 Nous connaissons tous ce phénomène.
00:05:1119 Lorsque vous avez une infection aiguë, comme une infection grippale ou un rhume sévère, votre appétit disparaît.
00:05:1801 Vous ne voulez pas manger.
00:05:1902 Vous voulez beaucoup dormir.
00:05:2017 Et nous avons demandé pourquoi nous ne mangeons pas quand nous sommes très malades.
00:05:2518 Et pour modéliser cela, nous avons étudié une infection par un agent pathogène bactérien appelé
00:05:3218 Listeria monocytogenes, une bactérie très courante qui provoque une intoxication alimentaire.
00:05:3911 Et ce que nous avons fait. ici, nous avons infecté des souris avec une dose sublétale de Listeria et surveillé
00:05:4718 leur consommation alimentaire.
00:05:4909 Et comme vous pouvez le voir, la ligne rouge correspond aux souris infectées par Listeria, et comme vous
00:05:5518 peut voir qu'il y a une suppression très profonde de la consommation alimentaire.
00:05:5928 Et continuez. dans cet état anorexique jusqu'à ce qu'ils commencent à se remettre de l'infection,
00:06:0626 à quel point ils reprendront leur consommation alimentaire.
00:06:1108 Et nous avons demandé, pourquoi est-ce qu'ils ne mangent pas ?
00:06:1321 Que se passerait-il s'ils étaient obligés de manger ?
00:06:1727 Et pour remédier à cela, nous avons nourri les souris avec la même quantité du même type de nourriture
00:06:2415 qu'ils consomment normalement.
00:06:2616 Et nous ne leur avons fourni qu'environ 20 pour cent de l'apport calorique quotidien normal.
00:06:3226 Donc, c'est juste une petite fraction de ce qu'ils mangeraient normalement.
00:06:3628 Et nous avons utilisé, dans ce cas, une dose de Listeria qui tue 50 pour cent des souris -- donc ça s'appelle
00:06:4302 dose mortelle 50 ou DL50 -- qui est indiquée dans la ligne noire.
00:06:4725 Ce sont des souris qui sont des souris témoins.
00:06:5115 Et puis les souris expérimentales ont reçu de la nourriture.
00:06:5403 Et comme vous pouvez le voir, tous sont morts dans les 10 jours, ce qui indique que manger pendant une infection bactérienne
00:07:0117 peut être mortel.
00:07:0313 Et ce résultat n'est en fait pas nouveau.
00:07:0502 Il a été signalé pour la première fois en 1979 avec un modèle similaire, avec une infection à Listeria, que le gavage forcé
00:07:1108 pendant l'infection peut être. ça peut conduire. peut augmenté. cela peut augmenter la létalité.
00:07:1628 Alors, nous avons demandé, qu'est-ce que c'est dans la nourriture qui provoque cet effet ?
00:07:2114 Et nous avons testé séparément les protéines, les glucides et les graisses.
00:07:2619 Et a constaté que l'effet de la. cet effet de l'alimentation était dû aux glucides,
00:07:3222 spécifiquement en raison du glucose, parce que si nous donnions simplement du glucose à des souris au moment de la. de l'infection,
00:07:3925 alors 100% d'entre eux succomberaient à l'infection.
00:07:4507 Et c'était très intéressant car cela indiquait que juste le glucose -- ce simple métabolite,
00:07:5007 un métabolite essentiel -- est suffisant pour provoquer un effet aussi dramatique sur la survie.
00:07:5624 Et puis nous avons demandé, que se passerait-il si nous faisions la manipulation inverse, si nous
00:08:0220 empêcher l'utilisation du glucose ?
00:08:0421 Et pour ce faire, nous avons utilisé un dérivé métabolite appelé 2-désoxyglucose, ou 2DG, qui est
00:08:1202 une variante du glucose qui peut être absorbée dans les cellules mais ne peut pas être métabolisée, donc il
00:08:1618 empêche l'utilisation du glucose même si du glucose est présent dans le système.
00:08:2200 Et quand nous avons donné du 2DG à des souris deux fois par jour, en l'injectant soit par voie intrapéritonéale, soit
00:08:2901 en le donnant par voie orale ou par voie intraveineuse. peu importait la route que nous utilisions.
00:08:3516 Et comme vous pouvez le voir dans la ligne bleue ici, 100% des souris pourraient maintenant survivre à cette infection
00:08:4112 qui autrement tuerait 50% des souris.
00:08:4404 Donc, c'était très excitant car cela indiquait que le blocage de l'utilisation du glucose peut
00:08:5003 protègent les souris contre les infections, et leur donner du glucose peut favoriser la mortalité.
00:08:5722 Ensuite, nous avons demandé si c'était quelque chose d'unique à Listeria ou si cela pouvait être généralisé à
00:09:0220 autres types d'infections bactériennes.
00:09:0528 Et pour résoudre ce problème, nous avons utilisé un modèle commun de septicémie bactérienne causée par.
00:09:1221 non pas par des bactéries vivantes mais par un composant bactérien spécifique appelé lipopolysaccharide, ou LPS,
00:09:1917 qui est présent dans toutes les bactéries gram-négatives et qui est bien connu pour induire une
00:09:2520 réponse inflammatoire.
00:09:2707 Ainsi, l'inflammation causée par les infections à Gram négatif est en grande partie due au LPS.
00:09:3224 Donc, si nous utilisons uniquement du LPS au lieu d'agents pathogènes vivants, nous simplifions le système et
00:09:3804 éliminer toutes les variations dues à la pathogénicité des différentes bactéries.
00:09:4421 Et comme vous pouvez le voir ici, nous. quand on donne une dose DL50 de LPS, qui est la ligne
00:09:5022 au milieu, nous avons environ 50% des souris qui succomberaient à la septicémie.
00:09:5611 Ensuite, si nous leur donnons un contrôle -- PBS, phosphate. solution saline tamponnée au phosphate,
00:10:0322 une solution physiologique -- ou donnez-leur de la nourriture, vous pouvez voir qu'il y a une différence dramatique
00:10:0801 en survie.
00:10:0901 Donc, les souris qui ont reçu de la nourriture, la plupart mourraient.
00:10:1309 Et puis nous avons demandé si cet effet, encore une fois, est dû au glucose.
00:10:1619 Et nous avons effectué, encore une fois, une expérience similaire, donnant soit du glucose soit du 2DG.
00:10:2324 Et comme vous pouvez le voir, maintenant 100% des souris qui ont reçu du glucose mourraient d'une septicémie au LPS,
00:10:3100 et 100% survivraient s'ils recevaient du 2-désoxyglucose.
00:10:3417 Donc, c'était très excitant parce que c'est une manipulation très simple.
00:10:3822 Nous utilisons juste du glucose ou de l'anti-glucose.
00:10:4301 Et nous avons cet effet profond à 100% sur la survie dans une condition qui est
00:10:5105 autrement intraitable.
00:10:5216 C'est euh. le sepsis est une maladie très complexe qui a un taux de mortalité très élevé,
00:11:0011 et il existe encore très peu d'options de traitement pour le sepsis.
00:11:0228 Donc, nous étions très excités de voir qu'une manipulation aussi simple peut avoir un effet aussi dramatique
00:11:0718 effet sur la survie.
00:11:0928 Il est intéressant de noter que ces effets du glucose et du 2-désoxyglucose n'étaient pas dus à des changements de
00:11:1704 l'ampleur de la réponse inflammatoire.
00:11:2014 Donc, si nous mesurons les principales cytokines inflammatoires, y compris le TNF, l'IL-6 ou les protéines de phase aiguë
00:11:2813 comme la protéine amyloïde sérique, vous pouvez le voir, que ce soit
00:11:3319 une souris témoin ou une souris ayant reçu du glucose ou du 2DG, le niveau de réponse inflammatoire était le même.
00: 11: 3914 Donc, le fait que les souris ayant reçu du glucose soient mortes et que les souris ayant reçu du 2DG aient survécu n'est pas dû à des changements
00:11:4602 dans la réponse inflammatoire.
00:11:4804 Alors, nous avons demandé, à quoi cela est-il dû ?
00:11:5028 Et bien sûr, quand les souris ne mangent pas, elles subissent un état métabolique à jeun.
00:11:5721 Et nous avons ensuite demandé si ce métabolisme à jeun est celui qui compte, plutôt que l'inflammation
00:12:0312 lui-même.
00:12:0506 Et juste pour vous rappeler, ce qui se passe pendant le jeûne, c'est que le niveau de glucose baisse et
00:12:1207 donc le niveau d'insuline diminue.
00:12:1419 Et la plupart des organes passent de l'utilisation du glucose à la commutation. à l'utilisation des acides gras produits.
00:12:2315 libéré du tissu adipeux.
00:12:2513 Et seul le cerveau continue d'utiliser du glucose, initialement.
00:12:2812 Ainsi, pendant les premières étapes du jeûne, les acides gras libres, ou FFA, seraient libérés de
00:12:3427 tissu adipeux par un processus appelé lipolyse, ou libération d'acides gras.
00:12:4006 Et puis les acides gras deviendront le principal carburant de la plupart des organes.
00:12:4402 Et. tandis que le cerveau continuera à utiliser le glucose.
00:12:4724 Et puis, si le jeûne est prolongé, alors certains acides gras iront dans le foie et
00:12:5315 être converti en un métabolite différent appelé. appelées cétones, telles que le bêta-hydroxybutyrate,
00:12:5904 ou BHOB ici.
00:13:0206 Et ce passage métabolique à jeun vers la cétogenèse -- production de cétones -- est contrôlé
00:13:0818 par un récepteur nucléaire appelé PPAR-alpha, montré ici.
00:13:1306 Alors, que fait PPAR-alpha pendant ce jeûne prolongé. il détecte les acides gras qui sont
00:13:1914 délivré par le tissu adipeux et induit des enzymes qui génèrent des cétones à partir d'acides gras.
00:13:2806 Et le fait est que les cétones peuvent maintenant être utilisées par le cerveau.
00:13:3300 Et la deuxième chose que PPAR-alpha fait, il contrôle l'expression d'une hormone de jeûne
00:13:3802 appelé FGF21.
00:13:3915 Donc, nous avons pensé que oui. ces processus régulés par le PPAR-alpha qui sont activés pendant le jeûne
00:13:4706 pourrait être impliqué dans le contrôle de la survie parce que lorsque nous mangeons, ou consommons de la nourriture ou du glucose,
00:13:5412 qui induirait la production d'insuline, et l'insuline supprimera tous ces processus.
00:13:5820 Cela supprimera la lipolyse et supprimera la cétogenèse.
00:10:00
00:14:0909 favorise la survie.
00:14:1026 Donc, pour tester cela, nous avons d'abord examiné si, en effet, le glucose empêcherait ces PPAR-alpha-régulés
00:14:2019, tels que la production d'hydroxybutyrate et l'expression de FGF21.
00:14:2606 Et en effet, comme vous pouvez le voir sur le côté gauche, c'est la mesure des acides gras non estérifiés,
00:14:3228 ou des acides gras libres.
00:14:3404 Ainsi, ils sont libérés pendant le jeûne.
00:14:3519 Vous pouvez voir dans la ligne noire le niveau d'acide gras dans le. dans le plasma monter.
00: 14: 4225 Et plus tard, le bêta-hydroxybutyrate commence à augmenter et l'hormone du jeûne FGF21 est également
00:14:4927 fortement induit.
00:14:5204 Mais si nous donnons du glucose à des souris, alors toutes ces réponses sont arrêtées, et aucune d'entre elles ne se produit.
00:14:5821 Et puis nous avons demandé s'ils. c'est ce qui contribue à la survie différentielle
00:15:0313 de l'alimentation.
00:15:0501 Donc, pour résoudre ce problème, nous avons utilisé des souris déficientes en PPAR-alpha, où ni la cétogenèse
00:15:1123 ni l'expression de FGF21 ne peuvent être induites.
00:15:1419 Et nous avons également utilisé des souris knock-out FGF21.
00:15:1809 Et comme vous pouvez le voir dans le panneau de gauche, ces deux souris succombent maintenant à des doses sublétales
00:15:2512 de LPS qui survivent à 100 % par les souris témoins.
00:15:3013 Donc, cela suggère que le FGF21 et le PPAR-alpha sont nécessaires à la survie.
00:15:3600 Et en l'absence de PPAR-alpha, sur le panneau de droite vous pouvez voir qu'il n'y a pas de production
00:15:4026 de bêta-hydroxybutyrate.
00:15:4513 Mais le niveau d'inflammation dans les trois conditions était le même.
00:15:4819 Donc, comme vous pouvez le voir dans le panneau inférieur, le niveau de TNF dans le sérum dans les trois
00:15:5523 souches de souris était la même.
00: 15: 5926 Donc, ce que nous avons trouvé aussi, c'est que la supplémentation en glucose a augmenté et que le 2-désoxyglucose a diminué l'oxydation
00:16:0914 stress dans la région du mésencéphale pendant la septicémie au LPS.
00:16:1328 Et en effectuant des TEP pour suivre où va le glucose pendant la septicémie, nous avons constaté que,
00:16:2012 suite au défi LPS, le. cette zone du mésencéphale était la. a montré le
00:16:2722 la plus grande différence dans la consommation de glucose.
00:16:2912 Donc, il y a eu une augmentation de l'absorption de glucose dans le. cette zone particulière du cerveau qui.
00:16:3416 où nous avons également constaté une augmentation du stress oxydatif.
00: 16: 3908 Et donc ce que nous en avons conclu, c'est que le métabolisme à jeun et les programmes cétogènes
00:16:4514 sont nécessaires à la survie de la septicémie au LPS.
00:16:5012 Et ce que nous avons remarqué aussi, c'est que la mort par septicémie était précédée de crises ou de convulsions.
00:16:5701 Et il est également bien connu que le régime cétogène est utilisé pour traiter l'épilepsie.
00:17:0201 Et toutes ces pièces du puzzle nous ont amenés à nous demander si les médicaments antiépileptiques
00:17:0804 pourrait être protecteur contre la septicémie, ce qui était une idée très farfelue.
00:17:1217 Mais nous l'avons testé et, à notre grande surprise et ravissement, nous avons découvert qu'en effet, le médicament antiépileptique
00: 17: 2001 l'acide valproïque pourrait sauver des souris d'une septicémie mortelle.
00:17:2524 Et curieusement, le deuxième médicament antiépileptique, appelé Keppra, n'a pas eu un tel effet.
00:17:3106 Et c'est très instructif pour nous car ces deux médicaments ont des propriétés très différentes
00:17:3408 mécanismes d'action.
00:17:3702 Nous avons donc testé si l'acide valproïque pouvait protéger en amont ou en aval de l'effet
00:17:4522 de glucose.
00: 17: 4710 Et ce que nous avons trouvé, c'est que l'acide valproïque protégeait contre la septicémie au LPS même chez les souris knock-out PPAR-alpha,
00:17:5712 qui, comme vous vous en souvenez, ne peut pas produire de corps cétoniques.
00:18:0212 Donc. comme si l'acide valproïque se substituait à l'effet protecteur des cétones.
00: 18: 0801 Mais le 2-désoxyglucose ne peut pas protéger les souris knock-out PPAR-alpha de la septicémie au LPS car il agit
00:18:1304 en amont de PPAR-alpha.
00: 18: 1517 Donc, cela indique que l'acide valproïque a son effet très en aval dans la voie du jeûne,
00:18:2222 au même niveau, peut-être, que les corps cétoniques.
00:18:2619 Et la conclusion de cette partie est que pendant la septicémie -- la sepsie à l'endotoxine, la sepsie au LPS --
00:18:3705 Le LPS induit des cytokines inflammatoires, et laquelle d'entre elles est la plus importante ici.
00:18:4116 n'est pas clair, et probablement plusieurs d'entre eux peuvent conduire à des effets similaires d'augmentation
00:18:4720 génération d'espèces réactives de l'oxygène dans la région du mésencéphale.
00:18:5125 Et le glucose favorise cet effet et le 2DG l'inhibe.
00:18:5708 Et les cétones inhibent également cet effet.
00:18:5920 Et la consommation de nourriture ou de glucose empêche la cétogenèse et interfère donc avec
00:19:0702 l'effet protecteur de. protection contre ces dommages par ROS.
00:19:1222 Et pendant le jeûne, un mécanisme dépendant du PPAR-alpha génère des cétones, qui conduisent à
00: 19:1900 réduction de la production de ROS et de l'adaptation au stress de l'inflammation et de la survie, en fin de compte.
00:19:2610 Et nous pensons que l'un des effets, les cibles communes, ici, pourrait être l'histone désacétylase. désacétylases,
00:19:3311 parce que les cétones et l'acide valproïque sont connus pour inhiber les histones désacétylases.
00:19:3827 Et c'est quelque chose que nous testons actuellement.
00:19:4105 Donc, c'est la partie de l'étude qui avait à voir avec l'infection bactérienne et la septicémie bactérienne,
00: 19: 4901 où nous avons constaté que manger pendant une infection bactérienne ou une septicémie interfère avec
00:19:5502 cet effet protecteur normal du métabolisme à jeun, et donc l'anorexie que nous ressentons
00:20:0108 lorsque nous avons des infections a à voir avec la promotion de ces types de mécanismes de protection
00:20:0922 associé au métabolisme à jeun.
00:20:1312 Et puis nous. ce que nous avons trouvé ici, par conséquent, c'est que cette augmentation du taux de glucose, si elle
00:20:2106 dépasse un certain seuil supérieur, peut être mortel dans le contexte d'une septicémie bactérienne.
00:20:3005 Et une autre étude récente a examiné le rôle du glucose dans un modèle très différent,
00: 20: 3516 où ils ont examiné le niveau de seuil inférieur, où ils ont utilisé des souris incapables de
00:20:4120 produisent du glucose à partir du foie.
00:20:4419 Et c'était. cette. et cela conduit aussi à la mortalité.
00:20:4720 Il s'agit d'une étude de Miguel Soares de l'Instituto Gulbenkian de Lisbonne, où ils ont découvert que
00:20:5323 il y a aussi une limite inférieure pour le niveau de glucose.
00:20:5810 Donc, la limite supérieure et la limite inférieure, si elles sont dépassées dans le niveau de glucose,
00:21:0306 peut conduire à la mortalité.
00:21:0419 Donc, il est important de garder cela à l'esprit, que ce n'est pas un excès ou un épuisement, c'est un entretien
00:21:1200 du. la bonne quantité de glucose nécessaire à la survie.
00:21:1700 Et ce n'est pas surprenant, bien sûr, car le glucose est toujours essentiel pour de nombreuses cellules,
00:21:2125 en particulier les cellules neuronales, pour la survie.
00:21:2901 Et. eh bien, nous avons trouvé cet effet très dramatique du glucose et du 2-désoxyglucose sur
00:21:3527 infection bactérienne dans la septicémie.
00:21:3706 Nous avons ensuite demandé s'il s'agissait d'un phénomène plus général et s'il s'appliquait à toutes les infections.
00:21:4416 Et pour résoudre ce problème, nous avons utilisé un modèle murin d'infection grippale, où les souris sont infectées
00:21:5202 avec le virus de la grippe.
00:21:5404 Et dans ce cas, nous donnons une dose sublétale de grippe.
00:21:5710 Et puis nous suivons, encore une fois, la consommation alimentaire.
00:21:5926 Et comme pour les infections bactériennes, vous pouvez voir ces souris, quand elles.
00:22:0319 au pic de l'infection, ils arrêtent de manger.
00:22:0616 Et alors qu'ils commencent à se remettre de l'infection, ils. ils reprennent la consommation alimentaire.
00:22:1302 Et nous avons encore demandé, que se passerait-il si nous les nourrissions au moment où ils sont anorexiques ?
00:22:2007 Et ce que nous avons trouvé était très surprenant, et contraire à ce que nous attendions et contraire
00:22:2419 à ce que nous avons trouvé avec une infection bactérienne.
00:22:2714 Comme vous pouvez le voir ici, si nous nourrissons les souris, elles survivent mieux que les souris
00:22:3221 qui a reçu la solution de contrôle PBS.
00:22:3626 Et si on leur donne juste du glucose, ils font aussi mieux.
00:22:4001 Et le glucose protège partiellement de la mortalité.
00:22:4214 Et nous pensons que le. le reste de la protection est assuré par le sodium.
00:22:5006 Et quand nous posons la question, la question inverse, que fera 2DG, nous avons trouvé que
00:22:5605 Le 2DG était en fait mortel dans le contexte d'une infection virale.
00:23:0016 Comme indiqué ici dans la ligne bleue, lorsque les souris reçoivent du 2DG dans le contexte d'une infection virale,
00:23:0704 ils sont tous morts à 100%.
00:23:0922 Fait intéressant, cette différence de survie n'était pas due à des lésions tissulaires qui étaient normalement
00:23:1627 causée par le virus de la grippe.
00:23:1811 Donc, c'est une pathologie pulmonaire.
00:23:2106 Sur le côté gauche se trouve le contrôle et sur le côté droit se trouvent les souris traitées au 2DG, et elles sont
00:23:2602 fondamentalement le même.
00:23:2710 Il n'y a pas de différence dans le degré de dommages tissulaires causés par le virus.
00:23:3112 Et il y a aussi le même niveau d'hémorragie, d'œdème et d'infiltrats inflammatoires.
00:23:3708 Donc, cela n'expliquait pas 100% des différences de survie.
00:23:4306 Et aussi, il n'y avait pas de différence dans l'ampleur de la réponse inflammatoire, comme indiqué sur
00:23:4927 le côté gauche en mesurant l'interféron-alpha dans le plasma.
00:23:5502 Et, fait intéressant et important, il n'y a pas non plus de différence dans la charge virale.
00:23:5905 Si nous mesurons la quantité de virus pendant l'infection, ils sont similaires entre
00:24:0418 souris témoins et traitées au 2DG.
00:24:0607 Et encore une fois, les souris traitées au 2DG sont celles qui succombent à 100 % à cette infection.
00:24:1222 Donc, ce que nous avons alors remarqué, en effectuant d'autres mesures sur ces souris, c'est que
00: 24: 2207 la mort d'une inflammation virale causée soit par le virus de la grippe ou par certains imitateurs d'une infection virale
00: 24: 2922 était associée à une baisse des fonctions vitales, telles que la fréquence cardiaque, la fréquence respiratoire,
00:24:3500 et ainsi de suite.
00:24:3600 Et cela suggère qu'il y a peut-être une défaillance des centres de contrôle autonomes qui
00:24:4016 résident dans le tronc cérébral.
00:24:4308 Et de plus, lorsque nous avons effectué des scans PET sur ces souris, nous avons de nouveau constaté que
00:24:4809 le glucose était préférentiellement absorbé dans la région du tronc cérébral pendant l'inflammation virale.
00:24:5414 Et rappelez-vous, pendant l'inflammation bactérienne, il a été préférentiellement pris dans la région du mésencéphale.
00: 24: 5924 Donc, c'était déroutant mais suggérait un scénario possible où l'infection virale s'interface d'une manière ou d'une autre
00:25:0809 avec le métabolisme du glucose, et le seul type de connexion que nous puissions trouver dans la littérature antérieure
00: 25: 1502 qui suggéreraient que le mécanisme était lié au stress du réticulum endoplasmique,
00:25:2102 ou stress des urgences.
00:25:2202 Ainsi, le stress du RE est normalement induit par une réponse protéique dépliée dans le réticulum endoplasmique,
00:25:2916 et cela conduit à l'adaptation à l'accumulation de protéines dépliées par induction de
00:25:3524 chaperons et diverses protéases et ainsi de suite.
00:25:3806 Et cela conduit à la résolution du stress des urgences.
00:25:4013 Cependant, si le stress du RE est excessif, alors la deuxième branche de la voie est induite par
00:25:4904 conduisant à l'induction transcriptionnelle d'un facteur de transcription appelé CHOP qui
00:25:5615 conduit à la mort cellulaire par apoptose.
00:26:0015 Et parce que la disponibilité du glucose peut également avoir un impact sur la glycosylation des protéines dans le RE,
00:26:0510, cela peut également entraîner un stress aux urgences.
00:26:0714 Donc, lorsque les cellules sont privées de glucose, cela peut entraîner un stress du RE.
00:26:1421 Et une infection virale peut aussi conduire au stress des urgences.
00:26:1715 Nous avons donc pensé, peut-être que ces deux conditions peuvent en quelque sorte conspirer pour déclencher un excès
00:26:2413 Stress ER, conduisant à l'induction de ce facteur de transcription, CHOP, conduisant à des dommages neuronaux dans
00:26:3024 le tronc cérébral.
00:26:3311 Et nous avons testé si CHOP est effectivement induit dans ces conditions n'importe où dans le cerveau
00:26:3808 et a constaté que, en effet, lorsque les souris ont une inflammation virale - dans ce cas induite par
00:26:4424 un imitateur viral appelé poly(I:C) -- soit seul, soit avec 2DG, puis nous avons surveillé
00:26:5202 Expression CHOP par Western blot, et nous avons constaté qu'elle n'était induite que dans la région du cerveau postérieur,
00:26:5904 et uniquement lorsque les souris ont reçu à la fois du poly(I:C) et du 2DG.
00:27:0417 Et puis nous avons testé si CHOP est impliqué dans la mortalité causée par l'infection et le 2DG.
00:27:1218 Et pour tester cela, nous avons utilisé des souris de type sauvage ou déficientes en CHOP.
00:27:1712 Le nom du gène pour CHOP est Ddit3, donc ce sont des souris knock-out Ddit3 en open. symboles ouverts.
00:27:2508 Et comme vous pouvez le voir, les souris de type sauvage qui ont reçu poly(I:C) et 2DG meurent à 100 %, ce sont les triangles bleus.
00:27:3223 Et les souris déficientes en CHOP recevant la même combinaison de poly(I:C) et de 2DG survivent à 100%,
00:27:4010 indiquant qu'en effet, ce facteur de transcription particulier est un médiateur critique de la mortalité
00:27:4603 d'une infection virale combinée au 2DG.
00:27:5024 Et encore une fois, comme indiqué sur la diapositive de droite, il n'y avait aucune différence dans la réponse inflammatoire,
00:27:5507 tel que mesuré ici par l'interféron-alpha dans le sérum.
00:27:5912 Ainsi, le résumé de cette partie est, lors d'une infection virale, ou plus généralement lors de
00:28:0503 inflammation virale, car nous pourrions trouver le même phénomène exact en utilisant simplement poly(I:C),
00:28:1026 il y a une production d'interférons de type 1 -- interféron alpha et bêta -- et cela conduit
00:28:1528 à l'activation de la réponse protéique dépliée, ou UPR, combinée à la consommation de glucose
00:28:2900 dans la zone du tronc cérébral.
00:28:3127 Pourquoi c'est spécifiquement le tronc cérébral qui est affecté de cette manière, nous ne le savons pas.
00:28:3522 C'est une question très intéressante que nous espérons comprendre un jour.
00:28:4113 Mais ce qui se passe dans le contexte de cette réponse avec des métabolites, c'est que le glucose améliore
00:28:4807 cette réponse -- elle empêche l'induction de CHOP et de dysfonctionnement neuronal et. et la mort --
00: 28: 5519 alors que le 2DG l'exacerbe et conduit à l'induction de CHOP et à la perte de fonction subséquente
00:29:0320 du tronc cérébral et des centres de contrôle autonome, entraînant la mort.
00:29:0906 Donc, ce sont deux effets très différents du métabolisme sur l'inflammation bactérienne et virale.
00:29:1626 Et tout cela pourrait être lié à l'utilisation du glucose ou au blocage de l'utilisation du glucose.
00:29:2509 Et c'est complètement indépendant de la pathogénicité.
00:29:2904 C'est indépendant de la charge d'agents pathogènes.
00:29:3200 Et c'est indépendant de l'ampleur de l'inflammation.
00:29:3425 Donc, c'est ce que nous appelons être capable de tolérer un niveau donné d'inflammation,
00:29:4109 plutôt que de contrôler le niveau d'inflammation.
00:29:4419 Donc, cette étude a été réalisée par trois scientifiques très talentueux de mon groupe -- montré de droite à gauche,
00:29:5217 Andrew Wang, Sarah Huen et Harding Luan
00:29:5709 -- et deux techniciens talentueux -- Cuiling et Shuang -- qui ont aidé à l'étude,
00:30:0315 et. ainsi que Carmen Booth et Jean-Dominique Gallezot, qui le sont.
00:30:0827 aidé avec la pathologie et les scans PET.
00:30:1120 Et notre financement est indiqué au bas de cette diapositive.
00:30:1527 Et merci pour votre attention.

  • Partie 1 : Introduction à l'inflammation

A propos de l'auteur

Karli Watson est auteur et entrepreneur informatique à Londres.

Marteau vibrant Jacob est architecte logiciel et développeur chez Kamstrup A/S, Danemark. Il est co-auteur de plusieurs livres.

Jon D. Reid est le directeur de l'ingénierie des systèmes chez Indigo Biosystems, Inc.

Morgan Skinner rejoint Microsoft en 2001.

Daniel Kemper est un ingénieur logiciel spécialisé dans le reporting et les technologies client riche.

Christian Nagel est directeur régional de Microsoft et Microsoft MVP, associé de thinktecture et fondateur de CN innovation.


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Le guide unique et définitif pour traiter et prévenir l'insuffisance cardiaque

Cette référence pratique fournit tous les conseils d'experts et les perspectives cliniques les plus récentes dont vous avez besoin pour diagnostiquer, traiter et gérer les patients atteints d'insuffisance cardiaque. L'un des principaux objectifs du livre est l'intégration de diverses approches de gestion pour maximiser les avantages pour le patient. La couverture commence par une brève introduction à l'incidence et aux causes de l'insuffisance cardiaque, puis passe rapidement à un aperçu clinique plus approfondi de l'évaluation des symptômes, des méthodes de traitement pharmacologiques et non pharmacologiques, de l'hospitalisation, des traitements chirurgicaux, etc.


La description

L'édition précédente de ce livre a marqué le passage de la technologie de la vidéo à l'utilisation de l'appareil photo numérique avec l'utilisation du microscope en sciences biologiques. Cette nouvelle édition présente quelques-uns des principes optiques fondamentaux nécessaires pour fournir une image de qualité à l'appareil photo numérique. Plus précisément, il couvre l'optique géométrique fondamentale des microscopes à correction finie et à l'infini, développe les concepts d'optique physique et la théorie de la formation d'images d'Abbe, présente les principes de l'éclairage Kohler et enfin passe en revue les principes fondamentaux de la microscopie à fluorescence et à fluorescence. Le deuxième groupe de chapitres traite des principes fondamentaux du numérique et de la vidéo : comment fonctionnent les caméras numériques et vidéo, comment coordonner les caméras avec des microscopes, comment traiter les données numériques, les principes fondamentaux du traitement d'images et les caméras à faible niveau de luminosité. Le troisième groupe de chapitres aborde certains domaines spécialisés de la microscopie qui permettent des mesures sophistiquées d'événements dans des cellules vivantes qui sont en deçà des limites optiques de résolution.


Discussion : Chaîne de transport d'électrons

J'ai toujours entendu parler de ce sujet sous le nom de chaîne de transport d'électrons. Le transfert est-il plus courant ?

« Chaîne de transport d'électrons » a 90 000 appels et « Chaîne de transfert d'électrons » a 11 800 appels. Quelqu'un s'oppose-t-il si je déplace la page ? --Arcadian 5 juillet 2005 03:24 (UTC)

pourquoi est-il nécessaire de continuer à transférer des électrons à tant de molécules porteuses ? -- Bubbachuck 11:34, 23 décembre 2005 (UTC)

Je ne peux pas donner de réponse définitive, mais il pourrait s'agir de répartir l'énergie libérée lorsque l'électron passe de haute énergie à basse énergie sur un certain nombre d'étapes, de sorte que chaque étape soit une petite libération d'énergie plus gérable pour l'organisme. . En plus du fait qu'il est plus facile de capter toute l'énergie (efficacité accrue), des potentiels redox plus petits sont moins susceptibles de provoquer la formation d'espèces réactives de l'oxygène qui endommageraient une mitochondrie et la cellule dans laquelle elle se trouve. Juste une supposition. Philbradley 00:20, 15 juin 2006 (UTC) Mon manuel de sciences avait une excellente façon de le dire. Supposons que vous ayez un débit d'eau à 1 000 pieds. Si vous la faisiez tomber de ces 1000 pieds sur une roue hydraulique, vous détruiriez simplement votre roue hydraulique. Si, au lieu de cela, vous faisiez descendre l'eau d'une falaise en poussant plusieurs roues au fur et à mesure, vous en tireriez plus d'énergie. Mathwhiz90601 03:14, 30 mai 2007 (UTC) Le problème est qu'aucun de ces processus mentionnés n'a suffisamment d'énergie libre pour produire un ATP. Par conséquent, le travail est divisé en petites étapes et chaque étape peut pomper quelques protons et produire le gradient de pH. Cependant, le gradient de pH n'est pas non plus suffisant pour produire un ATP (car chaque étape ne peut pas créer un grand gradient de pH à elle seule). Par conséquent, le potentiel de membrane entre en jeu. Le potentiel membranaire est obtenu en pompant Na et K et d'autres ions à travers la membrane. Maintenant, pour chaque synthèse d'ATP, plusieurs protons et ions Na reviennent (vers le bas du gradient de concentration) et leur énergie totale est utilisée pour fabriquer l'ATP. C'est l'une des raisons pour lesquelles l'ATP synthase est si complexe (elle ressemble et agit comme un moteur ou un générateur). Cela expliquera également pourquoi le nombre d'ATP fabriqué par NADH ou FADH2 n'est pas stoechiométrique (ils fonctionnent simplement de manière indépendante). De plus, les ions Na doivent être constamment pompés à l'extérieur pour maintenir le potentiel de la membrane et cela prend de l'énergie qui n'est pas incluse dans les calculs.

J'espère que je suis clair. chami 18:53, 30 mai 2012 (UTC) — Commentaire précédent non signé ajouté par Ck.mitra (discussion • contributions)

J'ai ajouté cette image que j'ai faite. Dois-je revenir en arrière et changer le cycle de Kreb en cycle de Krebs ou peut-être en cycle d'acide citrique ?

S'il vous plaît dites-moi s'il y a d'autres erreurs dans ce dessin.Le commentaire précédent non signé a été ajouté par Rozzychan (discussion • contributions) .

Je pense que l'utilisation de noms alternatifs n'est pas un problème. Au fait, j'ai agrandi l'image pour que le petit type soit plus facile à voir. J'espère que personne ne s'en soucie. Merci d'avoir mis cette photo, ça ajoute vraiment beaucoup à la page ! delldot | parlez 05:20, 10 mars 2006 (UTC)

Sous le titre "Porteurs redox mitochondriaux", un résumé schématique de la chaîne globale de transport d'électrons est donné. D'après les paragraphes ci-dessous, traitant des quatre complexes, le « Complexe II », dans le diagramme, devrait pointer vers « Q », au lieu de « Cytochrome c ».

Cette illustration améliore considérablement l'apparence visuelle globale de l'article. Malheureusement, il est confus, trompeur, incomplet et factuellement incorrect. Il y a au moins 10 problèmes :

1. Il devrait être étiqueté "Chaîne de transport d'électrons mitochondriaux" pour le distinguer de bactérien chaînes de transport d'électrons et photosynthétique chaînes de transport d'électrons, qui sont également discutées dans l'article.

2. La membrane supérieure montre l'ATP synthase (appelée Complexe V) vers la gauche. L'ATP synthase est ne pas partie de la chaîne de transport d'électrons. Il est alimenté par un gradient de protons, et non par une série de réactions redox. De nombreux diagrammes de mitochondries l'incluent, mais "Complexe V» est trompeur lorsqu'il s'agit de « chaînes de transport d'électrons ».

3. La membrane supérieure montre Complexes I et III relié par une flèche avec un orange "II” flottant au-dessus de l'espace intermembranaire. Mitochondriale Complexe II est un complexe transmembranaire tout comme I, III et IV et doit être représenté comme tel.

4. De plus, si cela est destiné à montrer la chaîne de transport d'électrons avec NADH comme donneur d'électrons, "Complexe II" n'a pas sa place ici. Complexe I doit être connecté à Complexe III par ubiquinone (Q).

5. Complexe IV (qui n'est pas étiqueté dans le diagramme) est montré connecté à III par « cyto chrome » [sic]. Pourquoi pas « cytochorome c, " ou " cyt c”?

6. Si "2H + + ½ O2 → H20” est destiné à représenter une réduction, la flèche (qui représente les électrons) doit rejoindre avec les réactifs, pas les traverser.

7. En passant sur la membrane inférieure, nous voyons (dans l'ordre logique inverse) le même diagramme bizarre de "réduction croisée", Complexe IV (sans étiquette), « 2e - » au lieu de « cytochrome c”, Complexe III (sans étiquette), et Complexe I (sans étiquette). Complexe II est totalement absent.

Si cela est destiné à représenter la chaîne de transport d'électrons avec FADH2 comme donneur d'électrons, Complexe I doit être omis, II doit être inclus et affiché comme connecté à III par Q, « 2e - » doit être remplacé par « Cyt c”, la flèche finale devrait montrer une réduction, et toute la série devrait se lire de gauche à droite, et non de droite à gauche.

8. En entrant dans la matrice, nous trouvons le « cycle de Kreb » (c'est « »Krebs cycle") flottant vers la droite entre deux flèches circulant dans un cycle. Si le cycle de Krebs est inclus dans ce diagramme, il doit être affiché comme alimentant NADH et FADH2 dans la chaîne de transport d'électrons.

9. Un petit point, mais « pH élevé » et « faible concentration en H + » signifient exactement la même chose. Avons-nous vraiment besoin des deux légendes dans le diagramme, ou pouvons-nous supposer une familiarité de base avec la chimie de la part du lecteur ?

10. Enfin, la déclaration selon laquelle « FADH2 pompe 2 protons à travers la membrane et fabrique 2 ATP, le NADH pompe 3 protons à travers la membrane et fabrique 3 ATP » est tout simplement faux. Complexe I pompe 4 protons (par paire d'électrons) Complexe III pompe 4 protons, et Complexe IV pompe 2 protons. Cela donne 10 protons par NADH, 6 protons par FADH2. L'ATP synthase a besoin de 3 protons pour produire un ATP, un proton supplémentaire est nécessaire pour transporter les réactifs (ADP et Pje) et des produits (ATP) à travers la membrane. Le ratio de molécules d'ATP produites par NADH (ou par FADH2) est ne pas un nombre entier.

Cet article pourrait être considérablement amélioré par l'inclusion de graphiques, mais les graphiques devraient refléter notre connaissance actuelle des chaînes de transport d'électrons. D'excellents exemples peuvent être trouvés dans Lehninger et Voet. Dommage pour ces restrictions de copyright.

Cependant, les Wikipédiens peuvent probablement faire mieux de toute façon. Btarski 18:26, 17 mars 2006 (UTC)

Je vous remercie de votre diligence à exprimer vos préoccupations. On dirait que vous êtes un expert en la matière -- si vous pouviez créer un diagramme simple et rapide et le télécharger sur les terrains communaux, vous nous rendriez un grand service. Cependant, jusqu'à ce que/à moins que nous ayons une meilleure image, j'ai ajouté l'image de User:Rozzychan, avec une mise en garde en dessous concernant les limitations du diagramme. C'est l'approche généralement utilisée sur Wikipédia lorsqu'il n'y a pas d'image de remplacement actuellement disponible. Mais je suis d'accord que si/quand un autre Wikipédien est assez aimable pour construire ou faire don d'une amélioration (éventuellement en adaptant l'un des autres qui se trouvent sur les wikis sœurs), il serait approprié d'incorporer plusieurs de vos suggestions. --Arcadian 01:25, 18 mars 2006 (UTC)

J'ai enfin pu éditer cette page. Merci pour les commentaires.

J'ai adressé les points énumérés par numéro.

1. J'ai pensé qu'avoir le mot Mitochondrie imprimé sur l'image serait suffisant pour distinguer qu'il s'agit de l'ETC mitochondrial. J'ai changé le titre.

2. L'ATP synthase est le POINT principal de l'ETC. Je pense que la suppression de l'ATP synthase confond l'étudiant quant à la raison pour laquelle l'ETC existe. De plus, il était référencé dans l'article, c'est pourquoi je l'ai numéroté comme je l'ai fait, mais comme l'article a été modifié, j'ai supprimé le V.

5. L'écriture du cytochrome c sans espace serait préférable, mais la police serait alors trop petite pour être lue. J'ai mis un tiret pour qu'il soit plus clair qu'il s'agit d'un retour à la ligne.

7. Je ne suis pas d'accord. En omettant le complexe, je pourrais confondre les téléspectateurs. Il est évident que le complexe montré en bas est le même que celui montré ci-dessus pour le NADH.

Quant à la lecture de gauche à droite au lieu de droite à gauche. Je suis désolé mais une membrane ne fait pas une telle distinction. De plus, les instructions de lecture ne sont pas les mêmes pour tous les téléspectateurs.

8. Oui, je sais que c'est Krebs. Je l'ai mentionné dans un commentaire précédent. Je ne veux pas entrer dans les détails pour ce cycle. Comment puis-je ajouter cela sans avoir besoin d'être précis sur les nombres exacts qui doivent alimenter le cycle. Je pourrais retirer les flèches cyclistes, mais je ne pense pas que ce serait clair.

9. Non, je n'assume pas cette familiarité du lecteur. Les étudiants débutants sont souvent confus sur ce point. J'essayais d'être clair pour les étudiants qui ne se souviennent pas immédiatement de tels faits. C'est un point très important. Si je devais en retirer un, je supprimerais le pH.

10. C'était une note simplifiée pour les étudiants débutants, et je ne voulais pas la laisser sur cette image.

Souvent, nous disons aux élèves des choses inexactes parce qu'elles sont plus faciles. Lorsque les choses ne se présentent pas comme de simples nombres entiers, les élèves ont du mal à comprendre et à s'en souvenir. Des règles simples comme celle-ci aident un élève à comprendre. Lorsqu'ils poursuivent des études plus poussées, nous leur disons que la règle précédente était légèrement inexacte.

Cependant, puisqu'il s'agit d'une entrée de dictionnaire, j'ai entièrement supprimé le texte et je m'attends à ce que vous puissiez mentionner les détails de la réaction dans le corps de l'article.

J'ai changé l'image pour dire que deux protons ont été transférés en raison des informations affichées sur ce site Web. http://www.elmhurst.edu/

J'ai également inclus le document source (Etc2.svg). N'hésitez pas à corriger les petites erreurs que vous voyez.

Le lien que vous avez montré est tout simplement faux. Une oxydation de NADH, quelle qu'en soit la manière, n'a pas suffisamment d'énergie pour fabriquer trois ATP.

De plus, la synthèse d'ATP n'est pas couplée à la chaîne ET. L'ETC contribue uniquement au gradient de pH.

La synthèse d'ATP nécessite à la fois un gradient de pH et un potentiel membranaire. L'ATP synthase transporte également les ions Na vers le bas.

Un tableau des énergies libres standard ou des potentiels redox sera d'une grande aide.

L'article est trop simplifié. Le processus réel est quelque peu complexe.

chami 19:10, 30 mai 2012 (UTC) — Commentaire précédent non signé ajouté par Ck.mitra (discussion • contributions)

Une vue plus basique et plus large serait appréciée, dites-nous simplement comment cela fonctionne dans un langage simple. Merci.

il n'y a rien sur la façon dont il est transporté à travers la mémoire interne mito. les navettes, je veux dire.--M siterman 09:22, 17 mai 2006 (UTC)

Navettes dans la phosphorylation oxydative Modifier

Je comprends qu'expliquer les navettes serait utile pour comprendre la différence entre le rendement 36ATP et 38ATP pour la dégradation aérobie du glucose, mais cela n'a pas d'impact direct sur la fonction de la chaîne de transport d'électrons mitochondriale.

Je suis d'accord que c'est un point important cependant. Je ne connaissais pas les navettes jusqu'à ce que je devais enseigner ce point, et je me suis rendu compte que les chiffres ne s'additionnaient pas. Une petite recherche en ligne a clarifié le point, mais je ne l'ai toujours pas dit à ma classe la plus récente, car ce détail ne fera que dérouter les étudiants débutants.

Les étudiants plus avancés, cependant, sont plus dérangés par les chiffres qui ne s'additionnent pas quand ils les attendent aussi.

Suggestions : 1. Ajoutez une phrase disant que le NADH de la glycolyse pénètre dans les mitochondries soit par la navette Glycérol phosphate (LINK) soit par la navette malate-aspartate (lien).

Cette phrase devrait probablement aller sur une autre page, je ne sais pas laquelle. Peut-être la phosphorylation oxydative

2. Créez deux nouvelles pages pour ces navettes.

3. Créez une page de glossaire qui renvoie à toutes les pages traitant de la respiration aérobie et anaérobie. Rozzychan 17:27, 23 juin 2006 (UTC)

Cet article semble être redondant avec de nombreux autres articles de wikipedia. Étant donné qu'il est si long, serait-il sage de supprimer certaines de ces informations et de se fier aux autres articles pour des informations plus spécifiques ? Je pense notamment aux photosystèmes. David D. (Discussion) 20:52, 16 juin 2006 (UTC)

Je reprends ça. Je regardais les autres articles et ils ne sont pas aussi complets que je l'avais imaginé. Cependant, il existe un manque flagrant de références croisées aux articles connexes, en particulier dans les pages relatives à la photosynthèse. David D. (Discussion) 20:57, 16 juin 2006 (UTC)

Pour lutter contre les sentiments de redondance et de références croisées inadéquates, j'ai créé une page pour servir d'index à ce sujet appelé catabolisme du glucose.

Nous pouvons maintenant ajouter des sujets à cette page. Rozzychan 20:07, 23 juin 2006 (UTC)

Ne vaudrait-il pas mieux faire un modèle ? Je pense que la page que vous avez commencée pourrait devenir une réplique de la respiration cellulaire. David D. (Discussion) 20:16, 23 juin 2006 (UTC)

Je pense que nous devrions garder le long article.

Le but de l'article, me semble-t-il, est de souligner les similitudes remarquables de ce processus dans tous les domaines de la biologie, des organismes les plus simples aux plus complexes. La découverte de ces similitudes fondamentales a été l'un des couronnements de la biologie du 20e siècle. L'unité sous-jacente de ces processus apparemment sans rapport (photosynthèse, production d'ATP mitochondrial, lithotrophie) motive la recherche moderne sur le métabolisme énergétique, l'un des domaines les plus passionnants de la biologie.

L'article ne contient désormais que des informations générales et des références. Il n'y a pas de discussion sur les chaînes de transport d'électrons elles-mêmes. Les quatre autres articles n'ont pas de références, et ils ne se réfèrent pas les uns aux autres. Ainsi isolés et sortis de leur contexte, ils n'ont pratiquement aucun sens pour le lecteur moyen.

D'ailleurs, trois d'entre eux sont désormais incompréhensibles. Considérez l'article « Chaînes de transport d'électrons photosynthétiques chez les bactéries ». Cela commence

"Le PSII, le PSI et le b6f se trouvent dans les chloroplastes. Toutes les plantes et toutes les algues photosynthétiques contiennent des chloroplastes, qui produisent du NADPH et de l'ATP par les mécanismes décrits ci-dessus."

Notez que (1) PSII, PSI, b6f, NADPH et ATP sont tous indéfinis (2) il n'y a pas de « mécanismes décrits ci-dessus » et (3) l'article concerne les bactéries photosynthétiques (qui ne contiennent pas de chloroplastes). Je soumets que la plupart des lecteurs trouveraient cela incompréhensible.

Je n'ai aucune objection à étendre la couverture de Wikipédia sur les chaînes de transport d'électrons dans des articles plus longs et plus spécialisés. Cependant, je pense aussi que l'unité sous-jacente de ces processus est le point principal. Vous ne pouvez pas apprécier les unités sous-jacentes si l'article est divisé en petits morceaux.

Je recommanderais fortement de restaurer la version antérieure au 17/06/06 de l'article sur cette page. Btarski 05:35, 24 juin 2006 (UTC)

J'aime l'idée de comparer et de contraster les différentes chaînes de transport d'électrons. c'est-à-dire l'emplacement des bactéries par rapport aux mitochondries avec une discussion relative à l'origine évolutive des mitochondries. Il serait également intéressant de contraster les gradients de pH entre les mitochondries et les chloroplastes (pH1 vs pH4). Ainsi que la différence dans l'emplacement du compartiment à faible pH (à l'intérieur pour les chloroplastes, à l'extérieur pour les mitochondries. Je pense qu'il serait intéressant de se concentrer davantage sur le rôle central de l'ubiquinone. pool d'ubiquinone. Il existe également de nombreuses autres sources d'électrons telles que la glyceraldhyde déshydrogénase, l'une des solutions de navette vers l'oxydase cytoplasmique NADH. Chez les plantes, l'oxydase alternative permet à la chaîne de transport d'électrons de fonctionner sans oxygène. Et ainsi de suite. L'ancienne version de l'article semblait trop se concentrer sur les divers composants plutôt que sur la vue d'ensemble. Cela nécessitera beaucoup de réorganisation, mais cela en ferait un article beaucoup plus utile. David D. (Discussion) 15:27, 24 juin 2006 (UTC)

Salut à tous, je suis un "étranger" impartial ici pour régler la situation avec la division de l'article et voir si nous pouvons parvenir à un compromis acceptable.

Tout d'abord, je vais supposer que toutes les personnes impliquées ont lu et sont familiarisées avec le style Résumé des directives de Wikipédia, qui répond à la nécessité de séparer les articles plus longs qu'une certaine longueur pour plus de lisibilité.

    a remarqué que l'article était long (environ 36k) et a décidé de le scinder, créant de nouveaux articles à partir de sections assez importantes de la chaîne de transport d'électrons.
  • Les nouveaux articles sont essentiellement les anciennes sections de la chaîne de transport Electron, copiées et collées, aucune donnée n'a été perdue.
  • Les en-têtes des sections qui ont été divisées ont été laissés dans l'article Chaîne de transport d'électrons, avec des notes pour voir les nouveaux articles.
  • L'itération actuelle a supprimé ces en-têtes et a simplement laissé une section intitulée "Voir aussi" qui pointe vers les articles divisés.
    est en faveur de remettre l'article tel qu'il était avant la scission, estimant que la nouvelle itération rend la présentation des informations trop confuse.
  • Il semble que David D. soit en faveur de la scission, l'article principal servant de vue d'ensemble.
  • La scission a été faite avec le style Résumé à l'esprit, et l'article original semblait trop long pour efficacement transmettre l'information, je suis sûr que tout le monde est prêt à assumer la bonne foi dans ce montage.
  • Il aurait peut-être été préférable de rechercher un consensus sur la page de discussion de l'article avant de procéder à la scission, mais la scission était nécessaire.
  • L'itération actuelle comportant la section "Voir aussi" est inefficace pour transmettre la profondeur de l'information offerte, l'article ne suit pas adéquatement le style Résumé.
  • Les en-têtes des sections qui ont été divisées doivent être restaurés par style de résumé, chacun comportant un bref résumé du matériel qui a été divisé et un lien approprié.
  • La section « Résumé » doit être renommée en « Aperçu » et rédigée pour fournir un contexte aux articles divisés.
  • Chaque article qui a été divisé devrait avoir un premier paragraphe révisé qui présente le sujet de manière plus adéquate.

Réponses Modifier

Parties intéressées, veuillez publier vos réponses à mes observations et à mon offre de compromis, et n'oubliez pas d'être courtois et d'assumer la bonne foi de vos pairs. Si vous le souhaitez, ajoutez simplement :

ou si vous n'êtes pas d'accord, veuillez publier des alternatives constructives. -- Aguerriero (discussion) 18:20, 27 juin 2006 (UTC)

  • Se mettre d'accord --Arcadian 18:47, 27 juin 2006 (UTC)
  • Se mettre d'accord votre synopsis et votre solution sont tous les deux bons. David D. (Talk) 19:05, 27 juin 2006 (UTC)

La proposition de Btarski Modifier

Btarski a répondu à l'offre de compromis ici. S'il-vous-plaît évaluez:

  • Ses objections au compromis proposé (à savoir que le travail requis peut exiger des ressources qui peuvent ne pas être disponibles)
  • Son offre d'un compromis différent (divisant l'article en deux morceaux) qu'il a proposé d'effectuer s'il est convenu.

Ci-dessous, veuillez indiquer si vous J'accepte, Rejeter, ou Contrer la proposition de Btarski. Si vous contrez, veuillez inclure une alternative constructive. Aguerriero (discussion) 21:52, 28 juin 2006 (UTC)

Il existe déjà un article sur la photophosphorylation (réaction dépendante de la lumière). Cet article cite ici l'article sur la chaîne de transport d'électrons. La raison étant que certaines des spécificités de la chaîne de transport d'électrons elle-même devraient être discutées dans cet article. Il ne faut pas considérer ces deux articles proposés comme indépendants d'autres qui existent déjà. Je suis d'accord que c'est un travail difficile, certainement un que je n'ai pas le temps d'attaquer en ce moment. Cependant, je ferai un réel effort à l'avenir pour les mettre à niveau et je m'efforcerai d'aider tout effort qui se produira avant cette date. Je soupçonne qu'une étape initiale devrait être d'examiner toutes les pages de wikipédia qui traitent des ETC d'une manière générale, ainsi que toutes les pages spécifiques qui traitent des complexes et des protéines impliqués dans le transport des électrons. Je m'attends à ce qu'il y ait beaucoup de contenu déjà dilué dans tout wikipedia. En faire un ensemble cohérent d'articles en vaudra la peine. David D. (Discussion) 22:14, 28 juin 2006 (UTC) Est-ce que j'ai bien lu cela comme un rejeter de la proposition de Btarski, en faveur de la proposition originale ? Aguerriero (discussion) 22:55, 28 juin 2006 (UTC) Pas un rejet. Je ne sais pas combien d'articles connexes sont disponibles. Si nous allons réécrire cela en deux articles, nous devons avoir un plan de la façon dont ils compléteront les autres articles. Les articles sur la photosynthèse, Photosynthetic_reaction_center, Photosystem et Light-dependent reaction traitent déjà de l'ETC du point de vue de la photophosphorylation (avec divers degrés de détail). Quel angle prendra le nouveau ? Je ne rejette pas car je n'ai pas tous les détails sur la façon dont cela s'harmonisera avec les autres articles. Je suis heureux qu'il commence et j'ajouterai des commentaires et des critiques constructives. David D. (Discussion) 00:30, 29 juin 2006 (UTC)

Toutes les parties intéressées peuvent-elles indiquer leur acceptation ou leur rejet de la proposition de Btarski sur la base de ses précisions supplémentaires ci-dessous ? -- Aguerriero (discussion) 13:38, 29 juin 2006 (UTC)

C'est bon pour moi. David D. (Discussion) 14:54, 29 juin 2006 (UTC) Se mettre d'accord. --Arcadian 15:13, 29 juin 2006 (UTC)

Fermeture Modifier

Puisque tous ceux qui ont manifesté un intérêt se sont mis d'accord sur une solution, je clôt le dossier de médiation. Je vous suggère d'esquisser un plan pour exécuter la proposition de Btarski avant de l'exécuter, peut-être comme suit :

  1. Planifiez quel contenu se retrouvera sur quelle page, en fonction de la version pré-divisée.
  2. Remettez la chaîne de transport Electron à la version pré-séparée.
  3. Effectuez la scission en deux articles comme proposé.
  4. Arcadian efface les anciens articles fractionnés (désormais inutilisés) et dépose les demandes de suppression rapide par G7.

Merci pour votre coopération et votre civilité dans cette affaire, continuez intelligemment. -- Aguerriero (discussion) 15:40, 29 juin 2006 (UTC)

Il est assez difficile de plaider en faveur de la sélection des victimes du TDAH, alors convenons que l'article devrait être subdivisé.

Je pense qu'on peut aussi convenir que « les articles dérivés n'étaient pas des articles », comme l'a si gentiment dit David D..

Le plan proposé, si je comprends bien, consiste à :

  • Divisez l'article en cinq nouveaux articles : un article principal servant de vue d'ensemble et quatre nouveaux articles (Chaînes de transport d'électrons dans les mitochondries, Chaînes de transport d'électrons dans les bactéries, Chaînes de transport d'électrons photosynthétiques dans les chloroplastes et Chaînes de transport d'électrons photosynthétiques dans les bactéries ).
  • Rédigez un bref résumé de chacun des nouveaux articles à inclure dans le nouvel article principal (selon le style Résumé) avec les liens appropriés.
  • Incluez une section « Présentation » dans l'article principal qui met les nouveaux articles en perspective. Comme David D. l'a encore si gentiment dit : « Cette page devra être réécrite pour refléter la perte de l'ancien matériel et mettre en évidence les similitudes et les différences entre les différentes chaînes de transport. Le défi est de rester simple tout en maintenant des liens pertinents pour englober toutes les pages associées.
  • Rédigez un nouveau paragraphe principal pour chacun des quatre nouveaux articles. Chaque sujet doit être présenté de manière adéquate, et les informations contextuelles et contextuelles pertinentes (telles que la définition de « b6f ») doivent être incluses si l'article doit rester isolé.
  • Incluez des références et des liens dans chacun des nouveaux articles.

Cela me semble être un très bon plan. Mais j'ai une question :

Exactement qui va écrire tout ce nouveau matériel ?

Je vois deux possibilités :

(1) L'éditeur qui met en œuvre ce plan audacieux peut écrire lui-même le nouveau matériel. C'est, après tout, son idée, et donc (on pourrait supposer) sa responsabilité.

(2) Ou, nous pouvons faire confiance aux pouvoirs magiques de Wikipédia. Nous pouvons simplement appeler les nouveaux articles « stubs » pour le moment, et espérer qu'à un moment donné dans le futur, quelqu'un viendra et fera tout le travail. C'est l'approche « eventualiste » privilégiée par Arcadian.

Puisque (1) est apparemment hors de question, nous nous retrouvons avec (2).

Je ne pense pas que (2) soit une très bonne idée. Entre autres choses, il laisse quatre articles inintelligibles et pratiquement inutiles dans Wikipédia, tout en supprimant en même temps un article intelligible (quoique trop long) que les lecteurs de Wikipédia pourraient en fait être en mesure de consulter. utilisation dans un avenir prévisible.

Lorsque les articles dépassent de manière significative cette quantité de texte lisible, un plan diviser l'article pour améliorer la lisibilité et la facilité d'édition devrait être exploré. –Directive de contenu Wikipédia : style de résumé (http://wikipedia.org/wiki/WP:SS) [emphase ajoutée] Ne prenez pas de mesures précipitées à l'instant même où un article dépasse 32 ko. Il n'y a pas besoin de se hâter. Discuter la structure générale du sujet avec d'autres éditeurs. Déterminez si le sujet doit être traité comme plusieurs articles plus courts et, si oui, comment les organiser au mieux. –Guide de style Wikipédia : taille de l'article (http://wikipedia.org/wiki/Article_size) [c'est nous qui soulignons]


Si vous me le permettez (dans un esprit de critique constructive), j'aimerais proposer un plan alternatif : pourquoi ne pas suivre l'exemple de chaque manuel standard dans ce domaine et diviser le sujet en deux articles, l'un sur la phosphorylation oxydative (au sens usuel de « chaîne de transport d'électrons »), et l'autre sur la photophosphorylation. Cette division a un certain sens intuitif. Le flux d'électrons est entraîné par énergie chimique en phosphorylation oxydative et par énergie lumineuse dans la photophosphorylation, le premier est un processus chimique tandis que ce dernier est un processus quantique.

Il serait relativement facile d'écrire un court paragraphe d'introduction pour chacun des nouveaux articles, en les reliant les uns aux autres. Les articles dérivés du copier-coller pourraient alors rester à peu près, sans réécriture approfondie.

Ce plan impliquerait, bien entendu, une écriture supplémentaire dans l'article « principal » si les unités discutées dans l'article original (la comparaison des chaînes de transport d'électrons côte à côte) devaient rester (afin de satisfaire les lecteurs qui sont intéressé par la « grande image »).

Les similitudes entre la phosphorylation oxydative et la photophosphorylation sont très profondes. La création d'un potentiel électrochimique transmembranaire, la synthèse d'ATP et même la pompe à protons (b6f, pour l'amour de Dieu !) montrent des similitudes fondamentales entre toutes les formes de vie. Pour ma part, je trouve cela extrêmement fascinant, voire magnifique. Je suis d'accord avec David D. que "J'aime l'idée de comparer et de contraster les différentes chaînes de transport d'électrons."

Je propose que l'article soit scindé en deux. Je suppose que je pourrais le faire (si demandé), bien que je ne sois pas sûr que les autres membres de ce groupe de discussion accepteraient un tel plan, profondément offensés comme ils le sont.

Néanmoins, le projet de laisser les articles divisés en suspens dans Wikispace, en espérant que quelqu'un d'autre les corrigera à un moment indéterminé dans le futur, me semble ne pas rendre service aux lecteurs de Wikipédia. Le plan est de remplacer un article qui a du sens (même s'il est trop long) par un ensemble d'articles qui n'ont aucun sens. Je ne pense pas que ce soit une amélioration de Wikipédia.

Je ne suis pas d'accord avec cette proposition.

Btarski, Veuillez lire la réponse de David D. à votre proposition et répondre à ses demandes de clarification si vous le pouvez. Il semble que votre proposition fasse double emploi avec certains sujets de travail et/ou d'articles. Aguerriero (discussion) 02:51, 29 juin 2006 (UTC)

Permettez-moi de rendre ma proposition plus explicite :

1. Nous sommes d'accord pour que l'article soit divisé, car il est trop long.

2. Je me porte volontaire pour le diviser. Plus précisément, je me porte volontaire pour le scinder en deux articles :

Chaîne de transport d'électrons Chaînes de transport d'électrons photosynthétiques

3. Le premier article contiendra, plus ou moins textuellement, les premières parties de l'article original. Il contiendra également un bref résumé des photosynthétique chaînes de transport d'électrons, ainsi que des maillons appropriés. Un lien sera vers la deuxième partie de l'article. David D. mentionne un certain nombre d'autres liens. je pense que tous d'entre eux devraient être inclus, et j'apprécie sa contribution.

4. Le deuxième article contiendra, essentiellement textuellement, le reste de l'article original. Cela nécessitera une nouvelle introduction (qui, me semble-t-il, peut être retirée en grande partie du premier article). Il contiendra également une très brève discussion sur les chaînes de transport d'électrons non photosynthétiques, ainsi qu'un lien vers le premier article.

5. La couverture de Wikipédia sur les chaînes de transport d'électrons photosynthétiques est, comme le souligne David, déjà assez vaste et assez diversifiée. Je pense que c'est une parfaite illustration de la puissance de Wikipédia. La liste de David contient des articles écrits à partir d'un certain nombre de points de vue différents et à un certain nombre de niveaux d'éducation différents. N'est-ce pas l'un des principaux atouts de Wikipédia ? Il n'existe pas d'article unique et parfait sur ce sujet ou sur tout autre.

  • Oui c'est une force. Ce que je veux dire, c'est qu'en étant conscient des articles qui ont déjà été écrits, nous ne dupliquerons pas les efforts. En d'autres termes, ce nouvel article devrait jouer un rôle différent et avoir sa propre niche. J'ai hâte de voir comment ça évolue. David D. (Conversation) 15h20, 29 juin 2006 (UTC)

6. Je suis ne pas se porter volontaire pour revoir tous les articles Wikipédia existants sur les chaînes de transport d'électrons, la phosphorylation oxydative et la photosynthèse, et encore moins pour les éditer, les combiner, les diviser ou les supprimer. Je me porte volontaire pour diviser un seul article trop long en deux parties.

  • Pour clarifier, je suggérais seulement que le contexte de ces deux 'nouveaux' articles devrait tenir compte de ce qui est déjà dans wikipedia. (Voir le commentaire connexe ci-dessus au point 5) David D. (Talk) 15:20, 29 juin 2006 (UTC)

7. Je crois fermement que ce n'est ni le moment ni l'endroit pour réviser, modifier ou autrement changer l'article que nous proposons de scinder. On peut faire confiance à la communauté Wikipédia pour le faire.

Dans l'intérêt de maintenir l'élan, la scission proposée a été présentée dans son intégralité. Les nouveaux articles proposés sont Chaîne de transport d'électrons et Photophosphorylation. Leurs tables des matières respectives auront, espérons-le, plus de sens que la table de l'article provisoire de 41 kilo-octets.

Une partie du matériel a été dupliquée et une partie du matériel a été réarrangée. De nouveaux éléments (qui sont destinés à résumer les éléments retirés de la partie A et transférés à la partie B, et à introduire correctement la nouvelle partie B) ont été ajoutés. Rien n'a été supprimé.

Je vous laisse le soin de décider si vous souhaitez procéder à la scission à ce stade. Arcadian a le pouvoir de le rendre officiel.

Ce fut un plaisir de travailler avec vous sur cette question. Merci pour tout le temps que vous avez pris

Bien que je ne sois pas d'accord sur le fait que j'ai une autorité particulière en la matière, à mon avis, je pense que votre travail a l'air bien, et je vous encourage à aller de l'avant et à diviser la seconde moitié en photophosphorylation. --Arcadian 04:38, 1er juillet 2006 (UTC)

La première phrase de l'article est "Les chaînes de transport d'électrons (également appelées chaînes de transfert d'électrons) sont des réactions biochimiques qui produisent de l'ATP". Cependant, si vous lisez l'article, vous ne comprendrez probablement pas comment cette chaîne de transport d'électrons aboutit à la synthèse d'ATP. C'est pourquoi j'ai ajouté la section couplage avec phosphorylation oxydative. J'ai également ajouté un indice sur les découpleurs pour préciser que dans certains cas, la chaîne de transport d'électrons n'aboutit pas à la synthèse d'ATP. J'ai lu quelque part dans cette page de discussion un débat sur l'ATP synthase : s'il s'agit du complexe V ou non. Eh bien, bien que l'ATP synthase soit responsable de la phosphorylation oxydative, elle est considérée par de nombreux manuels comme un complexe V. J'ai révisé Lehninger. Le fait que l'ATP synthase soit également appelé complexe V est mentionné aux pages 697 et 708. Vous pouvez consulter la page 78 des critiques illustrées de Lippincott en biochimie ici (nécessite un compte google). Notez que la figure 6.13 contient le complexe V qui est l'ATP synthase.--Wedian 16:37, 12 juillet 2006 (UTC)

Je faisais partie de la discussion complexe sur V, mais je pense qu'il est préférable de la laisser telle quelle pour l'instant.

Je pense que nous ferions mieux d'arrêter de parler et de commencer à écrire ou nous devrons diviser la page de discussion ! Rozzychan 18:37, 14 juillet 2006 (UTC)

J'ai lu que des preuves récentes montrent que le rapport P:O pour le NADH est de 2,5 et que le FADH2 est de 1,5, au lieu du précédent

4/4/2 est la quantité de protons pompés par les complexes et j'ai lu dans des manuels (mais ces manuels utilisent le rapport P:O 3 pour NADH) que chaque complexe peut "synthétiser" 1 ATP par lui-même (en couplage à l'ox phospho bien sûr) au moyen d'expériences utilisant des inhibiteurs et des porteurs artificiels d'électrons.

Ma question est si les 2 premiers peuvent produire 1 chacun en pompant 4 H+, comment le complexe 4 peut-il alors synthétiser 1 ATP en pompant simplement 2 protons ? Mathématiquement, cela devrait être la moitié d'un ATP car la moitié de la quantité de protons est pompée puisque le gradient de protons est le facteur déterminant pour la synthèse d'ATP. Alors 1+1+0,5 = 2,5 ? Est-ce que ma logique est bonne, le nouveau "rapport 2,5" n'est-il pas encore accepté à l'unanimité ou le rapport 2,5 est-il dû à d'autres facteurs ?

J'ai un test biochimique bientôt, donc si quelqu'un pouvait répondre bientôt, ce serait apprécié.

Je pense que la communauté bénéficierait si quelqu'un expliquait le flux d'électrons inversé brièvement mentionné (peut-être en créant une nouvelle page).

L'utilisateur anonyme 68.20.121.170 veut remplacer

En principe, il est possible d'extrapoler en arrière depuis les chaînes de transport d'électrons primitives jusqu'aux origines de la vie elle-même. De tels scénarios deviennent de plus en plus plausibles à mesure que plus de détails deviennent disponibles.

Avec les progrès continus de la biochimie en ce qui concerne les systèmes microbiologiques, il devient de plus en plus difficile d'extrapoler en arrière des chaînes de transport d'électrons primitives aux origines de la vie elle-même, suggérant qu'un «modèle» a été fourni pour que la vie évolue.

C'est une déclaration non scientifique. 68.210.121.170 croit apparemment qu'un « modèle » pour la vie a été « fourni » par un concepteur intelligent.

L'utilisateur anonyme 69.134.72.189 révise ceci pour lire

. . . il devient de plus en plus difficile d'extrapoler en arrière depuis les chaînes de transport d'électrons primitives jusqu'aux origines de la vie elle-même en raison de systèmes multiples d'une complexité irréductible.

La « complexité irréductible » est simplement une « conception intelligente » sous une autre forme. Il n'a pas sa place dans un article sur la biologie. Il est inapproprié d'utiliser cet article comme un forum pour les croyances religieuses personnelles. Ces utilisateurs violent la politique de point de vue neutre de Wikipédia. Btarski 18:09, 2 juin 2007 (UTC)

Au contraire, le terme « complexité irréductible » peut être utilisé par les partisans de la conception intelligente, mais il n'a rien à voir avec la religion. Il n'y a rien mentionné sur quoi que ce soit de métaphysique ou de référence à un dieu ou à un designer ou à un créateur. Votre hypothèse selon laquelle complexité irréductible est synonyme de conception intelligente est absolument incorrecte. Rejeter la complexité irréductible pour cette raison est plus antiscientifique que le créationnisme à part entière. Il n'est pas scientifique de ne pas considérer cela comme une explication alternative possible de la complexité de la vie biochimique de base.Quand on se souvient que la Terre n'a pas toujours eu une atmosphère d'oxygène, et que cette atmosphère d'oxygène est en fait une pollution extrêmement toxique pour toutes les formes de vie qui n'ont pas évolué pour disposer d'oxygène libre à l'intérieur de la cellule, il est beaucoup plus simple de visualiser comment quelque chose d'aussi apparemment complexe pourrait être un phénomène émergent. Les anaérobies existent encore aujourd'hui, tout comme les cellules de type mixte. Pourquoi est-il si difficile d'accepter que presque tout développement permettant à une cellule de prendre un déchet mortel et de l'éliminer de manière à tirer plus d'énergie de la nourriture en même temps fournirait un énorme avantage ? En fait, même un avantage si énorme que des milliards d'années plus tard, il ne restait que les conceptions les plus efficaces. Cela, pour moi, ne semble pas être un miracle. En fait, cela semble inévitable! En ce qui concerne le créationnisme, il n'y a tout simplement pas de place pour l'hérésie de la théorie de la conception intelligente dans la bible chrétienne. Il n'y a tout simplement aucun bon moyen de plier la mythologie présente dans l'Ancien Testament pour s'adapter à l'une des propositions d'identification modernes que j'ai vues. Je trouve cela troublant, car cela suggère qu'une grande partie du financement de l'ID aux États-Unis provient de personnes qui ne cherchent qu'à jeter du sable dans les engrenages de la science. Cependant, il a récemment été porté à mon attention que la théorie de l'identification et la manière dont la religion orientale peut s'y intégrer méritent au moins d'être examinées, d'un point de vue théologique. Je suis curieux d'en savoir plus à ce sujet. Zaphraud 10:10, 4 août 2007 (UTC)

L'affirmation « Il est possible de faire une supposition éclairée sur le type de processus de transport d'électrons qui ont dû précéder l'évolution des eucaryas, des bactéries et des archées en tant que domaines distincts de la vie » n'a pas sa place dans cette discussion scientifique. Chaque scientifique devrait savoir que les conjectures et les spéculations préventives sur les preuves que vous pourriez ou non trouver sont une hérésie de la méthode scientifique. S'il n'y a aucune preuve observable pour cette certaine affirmation, comme dans un organisme trouvé avec ce type de système, alors cela n'a pas sa place dans une discussion scientifique. Ne faites pas ce que font les créationnistes et faites des hypothèses spéculatives de grande envergure basées sur des preuves non vues.

"Les électrons de ces donneurs passent à travers une chaîne de transport d'électrons jusqu'à l'oxygène, qui est réduit en eau." a été indiqué dans la section "Chaînes de transport d'électrons dans les mitochondries". Quoi? Ainsi, les électrons sont transmis à l'oxygène, O, et sont en quelque sorte réduits (rendus plus petits) à l'eau, H2O. Cela n'a pas de sens pour moi comment une molécule qui grossit est considérée comme réduite. Je sais que cela avait probablement du sens si je connaissais les détails, mais cela n'inclut aucun détail là-dessus. Merci d'avance. --24.27.141.96 (conversation) 22:04, 11 décembre 2007 (UTC)

Bon point. Un lien wiki vers redox serait-il suffisant pour clarifier l'usage du mot ? David D. (Discussion) 03:18, 14 décembre 2007 (UTC)

L'article indique dans la section Résumé à la fin que "Les chaînes de transport d'électrons sont la source d'énergie pour toutes les formes de vie connues." Alors que l'ETC est un composant majeur de la plupart des formes, je sais que certaines formes n'utilisent que la glycolyse comme source d'énergie, les organismes anaérobies en particulier. Alors que j'aurais normalement dû réviser le matériel incriminé (et m'expliquer dans le résumé de l'édition), je ne suis qu'un éditeur, avec des connaissances de base en chimie organique, qui est tombé par hasard sur cet article. J'aimerais donc que les contributeurs réguliers de cet article, qui, espérons-le, ont une meilleure compréhension de la chimie organique que moi, examinent la modification que j'ai apportée au cas où elle serait également incorrecte. Typer525 Talk 04:16, 4 avril 2008 (UTC)

Je suis d'accord que dire que l'ETC est "la" source de toute vie est trompeur. Comme vous l'avez mentionné, l'ATP est généré lors de la glycolyse par la phosphoglycérate kinase et la pyruvate kinase. Cependant, s'il est vrai que certains organismes sont des anaérobies obligatoires, pour autant que je sache, tous les organismes ont un ETC (bien que les levures préfèrent souvent la fermentation. ). Les anaérobies obligatoires utilisent un accepteur d'électrons final différent de l'O2.

Je pense que l'article l'a bien dit dans la section Contexte : "Une petite quantité d'ATP est disponible à partir de la phosphorylation au niveau du substrat (par exemple, dans la glycolyse). Certains organismes peuvent obtenir de l'ATP exclusivement par fermentation. Dans la plupart des organismes, cependant, la majorité de l'ATP est généré par les chaînes de transport d'électrons."

Peut-être que le commentaire "source d'énergie pour toute vie" vient du fait que le glucose utilisé dans la glycolyse provient d'une chaîne de transport d'électrons photosynthétique. Cependant, certaines bactéries oxydent les molécules inorganiques pour l'énergie (et expédient ensuite les équivalents réducteurs générés à leur ETC.) Quoi qu'il en soit, je suppose que la vérité de cette affirmation se résume à savoir s'il existe des bactéries non oxydant le glucose qui utilisent uniquement la fermentation au lieu d'un ETC pour tirer de l'énergie. Je suppose que la plupart sont d'accord pour dire que de tels organismes existaient autrefois, mais je ne pense pas qu'il existe d'organismes comme celui-ci. Comme les bactéries ne sont pas ma spécialité, je ne sais vraiment pas.

Quoi qu'il en soit, je pense que cette déclaration est trompeuse, car la plupart des gens supposeront que cela signifie que les ETC sont le SEUL moyen de produire de l'ATP, ce qui est incorrect.

La confusion ci-dessus vient du fait que personne ne reconnaît que les plantes et les humains utilisent la photosynthèse. Les « deux niveaux » (jour/nuit) de la production d'électricité de la centrale et les processus oxymoriques de « photosynthèse sombre » qui tentent de l'expliquer, sont exactement les mêmes que vous tous essayant d'expliquer en termes chimiques (physiques) ce que Peter Mitchell a remporté le prix Nobel Prix ​​pour le chemin du retour en 1978 lorsqu'il a montré qu'un flux d'électrons à travers les lamelles cellulaires signalait le début de la production d'énergie cellulaire (plante). Les mitochondries humaines contiennent des lamelles et nous savons grâce à notre système optique que leur fonction est d'absorber l'énergie lumineuse et de créer une « excitation électrique ». Les plantes et les humains ont des champs électromagnétiques de bas niveau entourant et imprégnant leur forme physique (comme tous les êtres vivants), et si vous pouvez ignorer l'aversion de l'Occident pour les doctrines médicales/biologiques orientales pendant un instant (pendant que vous pensez et réalisez à quel point cela explique tout facilement) alors la recherche occidentale pourrait enfin progresser. En considérant que l'énergie lumineuse est un facteur dans TOUS nos « phénomènes inexpliqués », nous pouvons les comprendre. Dans un avenir très proche, le mot «aura» et le lien entre l'énergie lumineuse et les processus biologiques humains (via la distribution immense et STRATÉGIQUE de notre corps des composés de porphyrine, des cytochromes, des bilichromes, des caroténoïdes et des structures physiques «résonnantes» à des fréquences lumineuses spécifiques) sera bien établi. Je suis en train de diffuser librement des informations dans l'arène publique qui unira définitivement et irréfutablement les « idéaux hippocratiques » de l'Orient et de l'Occident, et marquera le début d'une bien meilleure compréhension des processus de la vie. Bratkins41 (discussion) 04:33, 6 mai 2010 (UTC)

Où se trouvent les protéines de la chaîne de transport d'électrons chez les procaryotes puisqu'ils n'ont pas de mitochondries ? —Commentaire précédent non signé ajouté par 75.34.80.167 (talk) 22:42, 17 décembre 2008 (UTC)

Membrane cellulaire interne habituellement. Narayanese (conversation) 20h30, 18 décembre 2008 (UTC)

Je suis un nouvel utilisateur de Wikipédia et toutes les discussions sur l'ETC montrent qu'aucun progrès n'a été réalisé depuis que Peter Mitchell a remporté le prix Nobel pour avoir montré que l'ETC a signalé le début de la production d'énergie cellulaire en 1978. Pourquoi ne pas rechercher les causes de la flux d'électrons au lieu de chercher parmi les processus réactifs (physiques) les facteurs causatifs ? L'absorption intense de l'énergie lumineuse de faible niveau (

5J/cm/cm) par les lamelles mitochondriales chargées de porphyrine crée l'ETC et la puissance pour toutes les réactions physiques que vous observez. N'oubliez pas que les lamelles remplissent cette fonction dans notre système optique et que les lamelles mitochondriales ne « perdent » certainement pas cette capacité. C'est la xénophobie de l'Occident (de la doctrine orientale) qui a empêché tout le monde d'envisager la possibilité que l'énergie lumineuse aurique soit en fait « le chaînon manquant » dont l'Occident a besoin pour expliquer tous nos « phénomènes inconnus ». Je m'appelle Richard Bruce Atkins et je suis prêt à éclairer toute personne qui me contacte à [email protected]

L'énergie lumineuse aurique ? Je crains que vous ne soyez tombé sur la mauvaise entrée pour vos commentaires. Cet article traite des caractéristiques et des mécanismes de la chaîne de transport d'électrons qui ont été découverts par des méthodes scientifiques. Des chercheurs du monde entier (c. Les auras ainsi que les fées et les lutins sont des objets ou des êtres fictifs à ne pas confondre avec la réalité observable. Ainsi, votre promesse d'"éclairer" n'importe qui sur vos théories sent la triste ironie, étant donné que les Lumières ont fourni l'étincelle qui a enflammé la recherche scientifique moderne. Elle a contribué à faire disparaître un grand nombre de superstitions et de pures farces, comme par exemple les saignées, le phlogistique et la sorcellerie qui ont longtemps freiné le raisonnement et le progrès rationnels. Mais, comme votre commentaire le suggère, cela n'empêche pas certaines personnes d'essayer de réinitialiser l'horloge. Malljaja (discussion) 21:25, 29 avril 2010 (UTC)

Le commentaire de Malljaja montre précisément le point que j'ai essayé de faire valoir. La réaction « instinctive » à des mots comme « aura » et le « rejet » immédiat de tout ce qui a été dit est exactement la raison pour laquelle notre recherche vacille. Les « caractéristiques et mécanismes » de l'ETC mentionnés par tout le monde depuis 1978 sont RÉACTIFS et consécutifs à l'absorption de la lumière par les lamelles mitochondriales chargées de porphyrine qui provoque le flux d'électrons dans nos yeux, dans les cellules végétales et dans NOS cellules. À l'avenir, pour « aura », veuillez lire « le champ électromagnétique bien établi qui est visible avec divers équipements radiologiques (et par certaines personnes) et qui est à la base de toutes les pratiques médicales orientales, mais dont la valeur est « encore à déterminer ». Si vous regardez les travaux du Dr Liisa Laakso sur l'injection de LLLT (luminothérapie de bas niveau) aux points de déclenchement miofasciaux pour le soulagement de la douleur, vous constaterez qu'elle et ses contemporains (Spiros et al), ont fermement établi l'existence de ' une voie inconnue" opérant sans aucune association avec les systèmes neuronal ou vasculaire. Depuis que j'ai rencontré le Dr Laakso (dernier millénaire), je me suis consacré à montrer comment cette voie (quantique) fonctionne, et je l'ai fait ! J'ai un terminal maladie et je « m'arrange » pour que mes découvertes soient (librement) publiées dans l'arène publique pour le bien de tous. Vous êtes sur le point d'être surpris, Malljaja. Veuillez essayer d'être objectif à l'avenir, recherchez le bon (ou informatif) en toutes choses et vous en apprendrez plus que manière. Bratkins41 (discussion) 06:55, 1er mai 2010 (UTC)

Ce serait bien si certains de nos biologistes ici ajoutaient une section sur la façon dont l'ETC a été découvert et par qui, quand, etc. Je me souviens d'avoir été à l'école il n'y a pas si longtemps et d'avoir appris que le cycle de Krebs générait l'ATP pour le corps. , mais il semble que la grande majorité de l'ATP dérive de l'ETC. Un peu d'histoire ne serait pas malvenu pour le lecteur général, je pense. --64.66.85.99 (conversation) 13:13, 27 octobre 2010 (UTC)

Le cycle de Krebs en tant que tel ne produit pas d'ATP. Cependant, il produit suffisamment de NADH qui est utilisé pour la synthèse d'ATP. La seule étape de la réaction, la succinate déshydrogénase, est cependant directement liée à l'ETC. La production d'ATP est également distincte, ne fait pas vraiment partie de l'ETC et s'explique par la théorie chimiosmotique. chami 19:24, 30 mai 2012 (UTC) — Commentaire précédent non signé ajouté par Ck.mitra (discussion • contributions) Le cycle de Krebs produit un GTP directement. AlphaHelical (discussion) 14:22, 11 mai 2013 (UTC)

Si les protons reviennent à travers la membrane, ils permettent un travail mécanique, tel que la rotation des flagelles bactériens. L'ATP synthase, une enzyme hautement conservée dans tous les domaines de la vie, convertit ce travail mécanique en énergie chimique en produisant de l'ATP"

Cela semble confus. Cela semble impliquer que le travail mécanique, tel que la rotation des flagelles, fait partie de la synthèse d'ATP ordinaire utilisant un gradient de protons. AlphaHelical (discussion) 19:26, 20 avril 2013 (UTC)

Je supprime ceci comme dernier paragraphe de l'article :

Le couplage de réactions biochimiques thermodynamiquement favorables et thermodynamiquement défavorables par des macromolécules biologiques est un exemple de propriété émergente - une propriété qui n'aurait pas pu être prédite, même en connaissant parfaitement les systèmes géochimiques primitifs à partir desquels ces macromolécules ont évolué. [recherche originale ?] C'est une question ouverte de savoir si de telles propriétés émergentes n'évoluent que par hasard, ou si elles évoluent nécessairement dans un grand système biogéochimique, étant donné les lois sous-jacentes de la physique. [citation nécessaire]

C'est déplacé, spéculatif et peu informatif.

L'illustration actuelle (incluse ici) indique que la réaction du complexe I est NADH → NAD + + H + . Cependant, Biochimie par Harvey et Ferrier dit NADH + H + → NAD + . Y a-t-il une erreur quelque part ou est-ce que j'ai mal compris les choses ? —Bromskloss (discussion) 22:14, 14 juillet 2013 (UTC)

Le(s) commentaire(s) ci-dessous ont été laissés à l'origine sur Talk:Electron transport chain/Commentaires , et sont publiés ici pour la postérité. Suite à plusieurs discussions au cours des dernières années, ces sous-pages sont désormais obsolètes. Les commentaires peuvent être non pertinents ou obsolètes, si tel est le cas, n'hésitez pas à supprimer cette section.

La note est passée à « top » car il s'agit d'un contenu de biologie du lycée/SAT et d'un mécanisme important en biologie cellulaire, à la fois pour la respiration et la photosynthèse. - tameeria 21:48, 18 février 2007 (UTC)

Dernière édition à 21:48, le 18 février 2007 (UTC). Remplacé à 14h19, le 29 avril 2016 (UTC)

Actuellement, il y a un gif animé sur la page qui ne correspond pas vraiment au ton/style de la page, n'est pas vraiment clair sur les informations qu'il véhicule et n'est pas encyclopédique. Ce fichier est également utilisé exclusivement sur cette page. Je ne veux pas le supprimer sans consulter la communauté. Le fichier en question est

Suppression de l'image Elliot321 (discussion | contributions) 08:36, 9 novembre 2019 (UTC)

Salut je suis Toby. Étudiant en 3e année de premier cycle en biochimie à l'Imperial College de Londres. La page, comme l'ont souligné les enseignants et les professeurs, est un peu déroutante avec des cycles de liens et un manque de clarté. De plus, il manque à la page un thème commun et de bonnes images pour quelques sections. Dans l'ensemble, c'est bien, mais je pense que cela pourrait être amélioré dans certains domaines. Vous trouverez ci-dessous quelques modifications proposées concernant la mise en page générale, le contenu et les diagrammes de la page.

Exemples de changements potentiels à l'article. Éditer

1. Plomb plus accessible.
L'article est si largement utilisé car il s'agit d'un sujet clé à tous les niveaux d'enseignement. Il est classé comme un article vital de niveau 5 par wikipedia. Cela peut être des étudiants du GCSE aux professeurs. Pour le moment, la section principale suppose déjà une grande quantité de connaissances. C'est peut-être bien pour un étudiant de premier cycle, mais en raison de l'importance du sujet à un niveau inférieur, je pense que le responsable devrait être plus accessible. Un exemple de ceci est dans la deuxième phrase de l'article. Il n'est peut-être pas nécessaire d'inclure des informations sur la façon dont l'ATP stocke l'énergie sans autre lien avec les liaisons tendues. "Cela crée un gradient électrochimique de protons qui entraîne la synthèse d'adénosine triphosphate (ATP), une molécule qui stocke l'énergie chimiquement sous la forme de liaisons très tendues." Un changement approprié peut impliquer le déplacement de ces informations vers la section ATP Synthase et soit un lien vers l'article adéquat pour décrire les liaisons tendues et le stockage d'énergie ou l'ajout d'une explication suffisante pour plus de clarté.

2. Diagrammes
Tout au long de l'article, il y a un manque de diagrammes cohérents. Un exemple d'où un diagramme pourrait être produit pour une vue plus claire d'un processus est la "chaîne de transport d'électrons généralisée dans les bactéries". De plus, s'il peut y avoir un nouvel ajout dans ces modifications proposées qui nécessite un diagramme. On devrait être produit pour cela conformément aux autres pour la cohérence.

3. Nouveaux ajouts
Quelques nouveaux ajouts à la page pourraient être envisagés. Un grand sujet que très brièvement mentionné dans l'article est le flux d'électrons inverse dans les chaînes de transport d'électrons procaryotes. Cela pourrait avoir une nouvelle sous-section sous le titre bactérien.

4.Organisation
L'article donne l'impression qu'il aurait besoin d'un peu de nettoyage. Certaines phrases de l'article principal n'ajoutent aucune valeur et ne détournent pas l'attention des informations clés. De plus, dans les sections suivantes, il y a une certaine ambiguïté dans ce qui est dit, même s'il est fondamentalement correct. Par exemple, « Un petit pourcentage d'électrons ne complète pas toute la série et fuit directement vers l'oxygène, ce qui entraîne la formation du superoxyde de radicaux libres, une molécule très réactive qui contribue au stress oxydatif et a été impliquée dans un certain nombre de maladies et vieillissement." Cette déclaration est répétée en tête. L'un ou l'autre de ces éléments pourrait être supprimé. De plus, le résumé, à la fin de l'article, n'ajoute aucune valeur et ne serait probablement pas lu par beaucoup. Cela pourrait être supprimé car ce n'est pas une caractéristique générale des bons articles wikipedia. Le besoin d'un résumé de fin est nié par le plomb.

S'il y a des réserves sur les modifications proposées, veuillez me le faire savoir et je les prendrai volontiers en compte. Tobyfensome (discussion) 17:39, 16 avril 2020 (UTC)


Voir la vidéo: BIOLOGIE ANIMAL invertébrés S2 (Janvier 2022).