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Le NMDA est-il produit dans le corps ?


Sur la page wiki du NMDA, il est dit que le NMDA est une substance synthétique qui imite le glutamate. Alors pourquoi le corps n'utilise-t-il pas de glutamate au lieu de NMDA ?

De plus, comment est-il possible que notre corps produise quelque chose de synthétique ? Je pensais que le synthétique était un produit chimique fabriqué par l'homme. Cela signifie-t-il que les récepteurs NMDA auxquels il se lie sont également synthétiques ? Comment est-ce arrivé?


(mon commentaire réitérant la réponse m'a semblé utile, je l'ai donc reproduit ici)

Il y a des "récepteurs NMDA" dans notre corps. Il n'y a pas de NMDA naturellement dans notre corps*. "Récepteur NMDA" est juste un nom que les gens ont donné à l'un des récepteurs qui se lie normalement au glutamate. Ils auraient pu l'appeler autrement, comme le « récepteur lent glu » ou « récepteur du glutamate A », mais ils l'ont appelé le récepteur NMDA parce qu'ils ont découvert qu'il était différent des autres récepteurs du glutamate en ce qu'il était activé par un produit chimique appelé NMDA dans leurs expériences.


(réponse originale)

Les récepteurs NMDA sont en fait des récepteurs du glutamate nativement : il n'y a pas de NMDA* endogène. Elles sont nommé Les récepteurs NMDA car expérimentalement, ils ont été différenciés des autres récepteurs du glutamate en utilisant le composé NMDA. Au début, les récepteurs du glutamate étaient connus sous le nom de récepteurs de glutamate « NMDA » et « non-NMDA », et plus tard, le type non-NMDA s'est avéré sensible à l'AMPA ou au kainate et a été nommé ainsi.

De nombreux autres récepteurs sont nommés ainsi : le récepteur nicotinique de l'acétylcholine est le récepteur dont la nicotine est un agoniste, mais le ligand endogène est l'acétylcholine ; la muscarine est un agoniste du récepteur muscarinique de l'acétylcholine mais le ligand endogène est l'acétylcholine.


Watkins, J.C. et Jane, D.E. (2006). L'histoire du glutamate. Journal britannique de pharmacologie, 147 (S1), S100-S108.


* Dans les commentaires, @gilleain a souligné certaines recherches suggérant que NMDA Est-ce que existent de manière endogène, bien que dans des zones assez spécifiques et ne contestant pas que le glutamate est le principal agoniste endogène des récepteurs NMDA. Ce travail a eu lieu longtemps après que le récepteur du glutamate sensible au NMDA a été découvert et nommé, mais il s'agit néanmoins d'une anecdote intéressante.


Il n'y a pas de frontière nette entre les substances "synthétiques" et "naturelles". Ils sont fabriqués à partir des mêmes types d'atomes en utilisant les mêmes types de liaisons covalentes, ioniques et autres. Le fait qu'une substance PEUT être produite par un organisme par des processus biologiques ne la rend pas différente de la même substance fabriquée en laboratoire par un chimiste humain à partir de réactifs non vivants. Ce qui est pertinent, c'est la structure précise de la substance et les impuretés qui peuvent être présentes dans un échantillon particulier de celle-ci. Parfois, en raison des détails de la cinétique et de la thermodynamique des processus de biosynthèse et de synthèse humaine en laboratoire, la composition isotopique relative d'un ou plusieurs éléments peut être différente, mais cela peut également être vrai de différents processus « naturels » et différents « " processus.


Le NMDA est-il produit dans le corps ? - La biologie

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Régulation dynamique des récepteurs de l'acide N-méthyl-d-aspartate (NMDA) et α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) par des modifications post-traductionnelles

De nombreux mécanismes moléculaires sous-tendent les changements dans le contenu des récepteurs synaptiques du glutamate qui sont requis par les réseaux neuronaux pour générer des corrélats cellulaires de l'apprentissage et de la mémoire. Au cours de la dernière décennie, les modifications post-traductionnelles sont apparues comme des régulateurs critiques de la transmission et de la plasticité synaptiques. Notamment, la phosphorylation, l'ubiquitination et la palmitoylation contrôlent la stabilité, le trafic et l'expression synaptique des récepteurs du glutamate dans le système nerveux central. Dans la présente revue, nous résumerons certains des progrès réalisés par la communauté des neurosciences concernant notre compréhension de la phosphorylation, de l'ubiquitination et de la palmitoylation des sous-types NMDA et AMPA des récepteurs du glutamate.

Mots clés: Récepteur N-méthyl-D-aspartate (récepteur NMDA, NMDAR) récepteur de l'acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (récepteur AMPA, AMPAR) récepteur glutamate post-modification de la traduction (PTM) protéine palmitoylation ubiquitine.

© 2015 par la Société américaine de biochimie et de biologie moléculaire, Inc.


Introduction

La maladie de Chagas est causée par le protozoaire Trypanosoma cruzi et touche 5 à 6 millions de personnes dans les Amériques [1]. Les mammifères (y compris les humains) s'infectent lorsqu'un insecte triatome infecté défèque sur la peau et expulse les trypomastigotes métacycliques avec les selles, l'une des formes non prolifératives et infectieuses du parasite. Ces formes sont capables de s'internaliser dans les hôtes mammifères à travers la muqueuse et les petites blessures causées par le grattage. Une fois à l'intérieur de l'hôte mammifère, les trypomastigotes métacycliques envahissent les cellules hôtes pour atteindre le cytoplasme, où ils initient leur prolifération en tant qu'amastigotes. Après un nombre variable de divisions cellulaires, les amastigotes subissent un processus de différenciation complexe, produisant une nouvelle génération de formes infectieuses et non prolifératives appelées trypomastigotes. Ces trypomastigotes jaillissent des cellules infectées dans l'environnement extracellulaire et sont capables d'infecter les cellules voisines ou d'atteindre la circulation sanguine, leur permettant d'étendre l'infection à d'autres tissus. Finalement, les trypomastigotes sanguins peuvent être transportés par le sang vers un nouvel insecte triatome non infecté pendant son repas sanguin, peuvent infecter l'insecte et convertir cet insecte nouvellement infecté en un nouveau transmetteur de l'infection [2].

La maladie de Chagas peut être divisée en deux phases : aiguë et chronique. La phase aiguë est principalement asymptomatique avec une parasitémie évidente et des taux indétectables d'anticorps IgG. La phase chronique est caractérisée par une réponse humorale robuste avec des titres élevés d'anticorps IgG et une parasitémie sous-patente. La phase chronique persiste pendant toute la durée de vie de l'hôte. La plupart des patients en phase chronique (60 à 70 %) sont asymptomatiques. Cependant, les 30 à 40 % restants des patients chroniques développent des symptômes cliniques reconnaissables. Les symptômes les plus fréquents sont l'hypertrophie et la dilatation cardiaques, les dilatations de l'œsophage et du gros intestin (mégaviscères), ou une combinaison des deux (revue par [3,4]). Le traitement de l'infection chagasique est largement insatisfaisant [5]. Actuellement, deux médicaments découverts il y a environ 50 ans sont le nifurtimox (Nf) et le benznidazole (Bz). Les deux médicaments sont très efficaces dans la phase aiguë [6]. Cependant, leur efficacité dans le traitement de la phase chronique, lorsque la plupart des patients sont diagnostiqués, est limitée en raison des effets secondaires graves résultant de la toxicité des médicaments et du traitement à long terme requis dans cette phase. Il est important de noter que l'émergence de parasites résistants a été signalée [7]. Au vu de ces faits, il est urgent de rechercher de nouveaux médicaments pour traiter T. cruzi infections [3,8].

Notre groupe a exploré des stratégies de repositionnement de médicaments, consistant à identifier de nouvelles utilisations de médicaments déjà approuvés pour le traitement de toute maladie chez l'homme [9,10]. Dans un travail antérieur, Paveto et al. a suggéré l'existence d'un récepteur de type L-glutamate N-méthyl-D-aspartate (NMDA) dans T. cruzi. Les faits que : i. les acides aminés excitateurs impliqués dans la production de NO dans les cellules neurales sont capables d'influencer le T. cruzi NO synthase [11] et ii. les épimastigotes répondent au NMDA (en augmentant leur motilité), et l'effet observé est aboli par l'inhibiteur non compétitif MK-801 [12] renforce cette idée. De plus, notre groupe a caractérisé une T. cruzi transporteur de glutamate [13] qui pourrait se comporter comme un récepteur de glutamate. Plus récemment, nous avons montré la sensibilité de T. cruzi aux mémantine (1,2,3,5,6,7-hexahydro-1,5:3,7-diméthano-4-benzoxonin-3-yl) amines, une amine tricyclique ayant une affinité faible à modérée pour le N-méthyl-D-aspartate (NMDA) récepteur [14], qui a été indiqué pour le traitement de la maladie d'Alzheimer [15]. Plus précisément, nous avons montré que la mémantine présentait une activité de type apoptotique dans T. cruzi épimastigotes ainsi qu'un effet trypanocide dans les cellules de mammifères infectées [14]. Dans le présent travail, nous montrons que la mémantine affecte l'infection des macrophages par T. cruzi, diminuant le nombre de cellules infectées. Nous rapportons également qu'en plus de son effet sur le parasite, la mémantine modifie l'activation des macrophages en diminuant légèrement à la fois la production de NO et les niveaux de Ca 2+ intracellulaire dans les macrophages activés et non activés. Enfin, les souris infectées traitées avec de la mémantine présentaient un pic de parasitémie, une charge parasitaire cardiaque, des infiltrats inflammatoires et une mortalité diminués. Dans l'ensemble, ce travail propose que la mémantine soit un médicament intéressant à explorer davantage pour le traitement de la maladie de Chagas.


La signalisation du glutamate via le récepteur NMDA réduit l'expression de la scléraxe dans les cellules dérivées du tendon plantaire

Fond: Un ensemble de preuves démontrant des modifications du système glutaminergique dans les tendinopathies a récemment émergé. Cette hypothèse a ensuite été testée en étudiant les effets du glutamate sur le phénotype des ténocytes et l'impact de la charge et de l'exposition aux glucocorticoïdes sur la machinerie de signalisation du glutamate.

Méthodes : Le tissu du tendon plantaire et les cellules cultivées dérivées du tendon plantaire ont été colorés immunohisto-/cytochimiquement pour le glutamate, le récepteur N-méthyl-D-aspartate 1 (NMDAR1) et le transporteur vésiculaire de glutamate 2 (VGluT2). Les cellules primaires ont été exposées au glutamate ou à l'agoniste du récepteur NMDA. La mort/viabilité cellulaire a été mesurée via des dosages LDH/MTS et Western blot pour la caspase 3 clivée (c-caspase 3) et la poly (ADP-ribose) polymérase clivée (c-PARP). L'ARNm de la scléraxe (Scx)/protéine (SCX) ont été analysés par qPCR et Western blot, respectivement. Un système FlexCell a été utilisé pour appliquer une contrainte cyclique. L'effet des glucocorticoïdes a été étudié en ajoutant de la dexaméthasone (Dex). L'ARNm des enzymes synthétisant le glutamate Got1 et Gls et la protéine NMDAR1 ont été mesurés. Les niveaux de glutamate libre ont été déterminés par un dosage colorimétrique.

Résultats: Des immunoréactions pour le glutamate, VGluT2 et NMDAR1 ont été trouvées dans les ténocytes et les cellules péritendineuses dans les coupes de tissus et dans les cellules en culture. La mort cellulaire a été induite par des concentrations élevées de glutamate mais pas par le NMDA. L'ARNm/protéine de la scléraxe a été régulé à la baisse en réponse à la stimulation NMDA/glutamate. La souche cyclique a augmenté et Dex a diminué, l'expression de l'ARNm de Gls et Got1. Les niveaux de glutamate libre étaient plus faibles après l'exposition à Dex.

Conclusion : En conclusion, la stimulation des récepteurs NMDA conduit à une réduction de l'expression de la scléraxe qui peut être impliquée dans un changement de phénotype dans les cellules tendineuses. La synthèse du glutamate est augmentée dans les cellules tendineuses en réponse à la tension et diminuée par la stimulation des glucocorticoïdes. Cela implique que le glutamate produit localement pourrait être impliqué dans les changements tissulaires observés dans les tendinopathies.

Mots clés: Glutamate NMDAR1 Tendinopathie plantaire Scléraxe Tendinopathie.


Nouveau traitement pour une forme rare d'encéphalite

L'encéphalite à récepteurs anti-NMDA est une maladie inflammatoire qui affecte le système nerveux central. Il s'agit d'une maladie auto-immune rare qui oblige l'organisme à produire des anticorps contre le récepteur NMDA, une protéine qui joue un rôle important dans la transduction du signal dans le cerveau. En utilisant un nouveau schéma thérapeutique, des chercheurs de Charité -- Universitätsmedizin Berlin et du Centre allemand des maladies neurodégénératives (DZNE) ont enregistré des progrès significatifs dans le traitement de la maladie, y compris chez des patients qui n'avaient pas répondu au traitement auparavant. Les résultats de cette étude ont été publiés dans la revue Neurologie.

L'encéphalite à récepteurs anti-NMDA est une maladie auto-immune grave. Elle se caractérise par une inflammation du cerveau, qui peut entraîner des symptômes neurologiques et psychiatriques, notamment des psychoses, des crises d'épilepsie et des troubles du mouvement. Les traitements standards actuellement disponibles sont souvent soit inadéquats, soit inefficaces chez les patients atteints de formes sévères de la maladie. Cette résistance au traitement peut être causée par certains plasmocytes producteurs d'anticorps anti-récepteur NMDA qui restent inaccessibles aux immunothérapies actuelles.

Dans une étude dirigée par le Dr Franziska Scheibe et le Prof. Dr Andreas Meisel du département de neurologie et du pôle d'excellence NeuroCure, des chercheurs de Charité ont enregistré les résultats obtenus à l'aide d'un nouveau schéma thérapeutique. En plus du traitement standard, les patients ont reçu du bortézomib, un médicament connu sous le nom d'inhibiteur du protéasome qui s'est avéré efficace dans le traitement des patients atteints de plasmocytome, un type spécifique de cancer du sang. Les protéasomes jouent un rôle important dans la dégradation des protéines qui régulent le cycle cellulaire, régulant ainsi la croissance cellulaire. Compte tenu de leurs taux élevés de synthèse protéique, les plasmocytes producteurs d'anticorps présentent des niveaux d'activité métabolique particulièrement élevés. Cela les rend aussi sensibles aux effets du médicament que les cellules cancéreuses et entraîne leur mort.

Dans leur étude sur cinq patients, les chercheurs ont pu montrer pour la première fois que le traitement par le bortézomib entraînait rapidement des améliorations cliniques chez les patients atteints de formes sévères de la maladie. Le traitement a également été associé à une diminution des anticorps responsables de la maladie. « Le bortézomib est capable de traiter les causes de la maladie en éliminant les plasmocytes. Cela en fait une nouvelle option thérapeutique précieuse dans les cas d'encéphalite à récepteurs anti-NMDA qui se sont jusqu'à présent avérées résistantes au traitement », explique Franziska Scheibe, première auteur. Les futures études se concentreront sur le développement de biomarqueurs capables de prédire si les patients développeront une forme sévère de la maladie. Cela devrait alors permettre aux médecins d'initier précocement des traitements spécifiques. « Comme c'est le cas pour tous les autres traitements actuellement utilisés chez les patients atteints de cette maladie, nos résultats doivent être confirmés par des essais randomisés », note le Pr Andreas Meisel.


Anticorps : les propres antidépresseurs du corps

Récepteurs synaptiques du glutamate. Lorsque le neurotransmetteur glutamate (rouge) se lie aux récepteurs dits de type NMDA (bleu), ces récepteurs s'ouvrent et les ions sodium et calcium (jaune, vert) pénètrent dans la cellule. Le résultat est un transfert d'informations amélioré au niveau de la synapse. Crédit : MPG/Massih Media

Si le système immunitaire attaque son propre corps, cela peut souvent avoir des conséquences dévastatrices : les auto-anticorps se fixent aux structures du corps, déclenchant des troubles fonctionnels. Les récepteurs du glutamate, un neurotransmetteur, peuvent également devenir la cible d'auto-anticorps. Des chercheurs de l'Institut Max Planck de médecine expérimentale de Göttingen ont étudié les circonstances dans lesquelles se forment des auto-anticorps pour un récepteur particulier du glutamate, connu sous le nom de récepteur NMDA, et leurs effets dans le cerveau. Les chercheurs ont découvert que le niveau de ces auto-anticorps dans le sang peut fluctuer considérablement au cours de la vie d'une personne, indépendamment de son état de santé, et augmente avec l'âge. Le stress chronique peut cependant augmenter la concentration de ces auto-anticorps dans le sang, même au début de la vie. Selon les chercheurs, lorsque les anticorps sont capables d'entrer dans le cerveau pour agir sur les récepteurs NMDA, les gens souffrent moins de dépression et d'anxiété. Ces auto-anticorps agissent clairement comme les propres antidépresseurs du corps.

Les récepteurs du glutamate se trouvent dans la membrane des cellules nerveuses et se lient au glutamate, un neurotransmetteur. Le récepteur NMDA est un type de récepteur essentiel pour l'apprentissage et la mémoire. Jusqu'à 20 pour cent de la population ont des anticorps contre ce récepteur dans leur sang.

Habituellement, la barrière hémato-encéphalique empêche ces anticorps de passer du sang au cerveau. Ce n'est que si cette barrière est endommagée que les anticorps peuvent avoir un effet plus important. Si les anticorps se lient aux récepteurs NMDA dans le cerveau, ceux-ci sont alors retirés de la membrane des cellules nerveuses (« internalisés »). Cela perturbe la signalisation aux cellules voisines. Si une inflammation est présente dans le cerveau, due par exemple à une infection virale, la présence de ces auto-anticorps peut conduire à une soi-disant « encéphalite anti-NMDAR » : une maladie portée à la connaissance du public par le film de 2016" Cerveau en feu." L'effet de ces auto-anticorps du récepteur NMDA peut généralement influencer les symptômes de l'encéphalite sous-jacente, contribuant aux crises d'épilepsie, aux troubles du mouvement, à la psychose et à la perte des fonctions cognitives.

Les taux d'auto-anticorps augmentent avec l'âge

Dans une nouvelle étude, Hannelore Ehrenreich et ses collègues de l'Institut Max Planck de médecine expérimentale de Göttingen ont découvert que la concentration de ces auto-anticorps dans le sang des souris et des humains peut fluctuer considérablement au fil du temps. Cependant, le niveau augmente avec l'âge, car le corps est continuellement exposé à des facteurs qui stimulent le système immunitaire et, avec lui, la production d'auto-anticorps. L'un de ces facteurs est le stress. Selon les chercheurs, les souris souffrant de stress chronique présentent un niveau plus élevé d'auto-anticorps anti-récepteurs NMDA dans leur sang que leurs congénères non stressés.

Ehrenreich et son équipe ont également analysé la concentration d'anticorps dans le sang de jeunes migrants. "Les personnes qui sont soumises à un stress élevé dans leur vie ont une plus grande probabilité de porter des auto-anticorps anti-récepteurs NMDA dans leur sang, même à un jeune âge", explique Ehrenreich. Ce sont comme une bombe à retardement dans le corps. "Si une infection ou un autre facteur apparaît qui affaiblit la barrière hémato-encéphalique, les auto-anticorps pénètrent dans le cerveau et peuvent provoquer des crises d'épilepsie ou d'autres troubles neurologiques", explique Ehrenreich. Un bon exemple serait Knut, le célèbre ours polaire berlinois.

Effet positif des anticorps

Cependant, l'étude récente des chercheurs a pour la première fois indiqué que les auto-anticorps peuvent également jouer un rôle positif dans le cerveau. Les souris avec une barrière hémato-encéphalique plus perméable et des auto-anticorps du récepteur NMDA dans le cerveau étaient significativement plus mobiles et moins déprimées pendant les périodes de stress chronique que leurs congénères avec une barrière hémato-encéphalique intacte. Une analyse d'une grande base de données de patients a révélé que les personnes atteintes d'auto-anticorps NMDA et d'une barrière hémato-encéphalique perméable souffraient également de beaucoup moins de dépression et d'anxiété.

L'auto-anticorps NMDA joue évidemment un rôle dans le cerveau similaire à la kétamine, un antidépresseur qui agit également sur les récepteurs NMDA. "L'effet de ces auto-anticorps - qu'ils contribuent aux symptômes d'une encéphalite ou inhibent la dépression - est évidemment déterminé non seulement par leur niveau dans le cerveau, mais aussi par toute affection sous-jacente, en particulier la présence ou l'absence d'inflammation", explique Ehrenreich.


Résultats

Unités individuelles classées comme neurones FS (m = 32 sur 13 rats) avaient des taux de décharge plus élevés (Fig. 1UNE, abscisse, 16,67 vs 3,84 Hz) et des formes d'onde de pointe plus étroites (Fig. 1UNE, ordonnée, largeur pic à vallée, 531,8 vs 272,6 s) que les neurones RS enregistrés sur les mêmes rats (m = 229). Exemples de moyenne (Fig. 1B) et composite (Fig. 1C) les formes d'onde des unités RS et FS sont représentées. Notez que les formes d'onde de pointe sont restées stables après l'administration de MK801 (Fig. 1).

Distinction entre interneurones putatifs (unités FS) et neurones pyramidaux (unités RS). UNE, La population d'interneurones putatifs avait un taux de décharge plus élevé (abscisse) et une forme de pointe plus étroite (ordonnée, moyenne ± SEM de la largeur de pointe de pic à vallée). B, Formes d'onde moyennes des unités RS et FS représentatives. C, Composite superposé de toutes les formes d'onde pour les mêmes unités. , Formes d'onde moyennes superposées pendant deux fenêtres de 10 min, avant et après l'administration du MK801. Les formes d'onde sont restées stables après le traitement MK801 par rapport à la période de pré-drogue.

Exemples représentatifs de réponses individuelles des neurones FS et RS (Fig. 2UNE,B) démontrent des réponses divergentes à l'administration systémique de MK801. Les neurones FS présentaient principalement une réponse inhibitrice alors que la majorité des neurones RS présentaient une réponse excitatrice profonde à MK801. Comme le montre la figure 2C, ∼69% des neurones FS ont diminué leur taux de décharge alors que 86% des RS, enregistrés au cours des mêmes sessions, ont augmenté leur taux de décharge après MK801. Un test χ 2 a indiqué une différence significative dans la distribution des réponses à MK801 entre les populations de neurones pyramidaux et d'interneurones (Fig. 2C) (χ 2 = 100,42 p < 0,001). L'activité de la population en réponse à MK801 a montré une réponse inhibitrice moyenne soutenue par les neurones FS et une réponse excitatrice par les neurones RS (Fig. 2). L'ANOVA à deux facteurs avec le temps comme mesure répétée a révélé une différence significative entre les histogrammes de temps de cadence de tir moyen de deux types d'unités (type, F(1,259) = 12.96, p < 0,001 fois, F(59,15281) = 2.71, p < 0,001 type par interaction temporelle, F(59,15281) = 5.94, p < 0,001). De plus, l'effet inhibiteur prédominant sur les unités FS n'était pas un artefact de la dose de MK801 et a été répété en utilisant une dose plus élevée de MK801 (0,3 mg/kg) dans un ensemble distinct d'animaux (Fig. 1, disponible sur www.jneurosci .org comme matériel supplémentaire).

Effets inhibiteurs de MK801 sur les interneurones putatifs. UNE, B, Exemples d'effets inhibiteurs et excitateurs de MK801 sur un interneurone individuel (UNE) et un neurone pyramidal (B). Chaque panneau représente l'histogramme du taux de tir (bac, 1 min lissé avec un filtre gaussien avec une largeur de bac de 3) d'une seule unité. La flèche indique l'heure de l'injection du MK801. C, La distribution des réponses de taux de décharge (augmentation, diminution ou pas de changement) au MK801 était significativement différente parmi les populations d'unités RS et FS (*p < 0,001). , Comparaison de la réponse moyenne de la population des unités RS et FS à MK801. L'ANOVA à deux facteurs avec le temps comme mesure répétée a révélé un effet significatif pour le type de neurone (F(1,259) = 12.96 p < 0,001), l'heure (F(59,15281) = 2.71 p < 0,001), et tapez par interaction temporelle (F(59,15281) = 5.94 p < 0,001). Les moyennes pour toutes les unités FS et celles avec un type de réponse diminué ont été représentées par des lignes grises en pointillés et pleines, respectivement.

Comparaison visuelle des réponses neuronales individuelles (Fig. 3UNE,B) et les histogrammes de population (Fig. 2) ont suggéré que les neurones FS ont commencé à inhiber leur décharge et ont atteint leur plateau inhibiteur avant le début et le plateau de la réponse excitatrice des unités RS enregistrées simultanément. Cette observation a été vérifiée en traçant le délai d'apparition/plateau de la réponse inhibitrice des interneurones enregistrés au cours de chaque session par rapport au début/plateau excitateur moyen des cellules pyramidales enregistrées simultanément (Fig. 3C, début, analyse de régression linéaire, r 2 = 0.95, p < 0,001, , plateau, r 2 = 0.94, p < 0,001, encarts, intervalle entre le début et le plateau inhibiteur et excitateur correspondants).

L'inhibition de MK801 des interneurones précède son excitation des cellules pyramidales. UNE, Histogramme de taux de décharge superposé de paires d'interneurones enregistrées simultanément (graphique à barres) et de neurones pyramidaux (ligne continue). La flèche indique l'heure de l'injection du MK801. Taille du bac, 1 min. B, Histogramme de taux de décharge normalisé d'une autre paire d'interneurones enregistrés simultanément (taux de décharge de ligne de base du graphique à barres, 17,26 Hz) et de neurone pyramidal (ligne de base continue, 2,86 Hz). En médaillon, échelle de temps plus fine avec des bacs de 20 s. C, , Les interneurones putatifs ont précédé leurs neurones pyramidaux enregistrés simultanément à la fois dans le début de leur inhibition (C) et en atteignant le plateau inhibiteur (). Chaque point dans les nuages ​​de points représente le délai d'apparition post-MK801 (C) ou plateau () de la réponse inhibitrice du/des interneurone(s) enregistrée au cours d'une seule séance versus le délai d'apparition (C) ou plateau () de réponse excitatrice pour les neurones pyramidaux moyens dans la même séance. Une ligne pointillée n'indique aucun changement par rapport à la ligne de base et une ligne continue représente la régression linéaire. Intervalles de confiance en médaillon, médian et à 95 % de la différence dans le délai entre le début de la réponse inhibitrice et excitatrice (C) ou plateau (), avec une valeur positive indiquant une inhibition précédant l'excitation (oui-plage d'axe, 0–1 500 s).


Les premières vues structurelles du récepteur NMDA en action faciliteront le développement de médicaments

Des biologistes structurels du Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) et du Janelia Research Campus/HHMI ont obtenu des instantanés de l'activation d'un type important de récepteur des cellules cérébrales. Le dysfonctionnement du récepteur a été impliqué dans une gamme de maladies neurologiques, y compris la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la dépression, les convulsions, la schizophrénie, l'autisme et les blessures liées aux accidents vasculaires cérébraux.

Dirigée par le professeur agrégé du CSHL Hiro Furukawa, l'équipe de recherche a obtenu des images du récepteur NMDA (N-méthyl, D-aspartate) dans des états actifs, non actifs et inhibés. Comprendre comment les récepteurs NMDA s'activent est essentiel pour concevoir de nouveaux composés thérapeutiques.

Les récepteurs NMDA sont intégrés dans la membrane de nombreuses cellules nerveuses du cerveau et sont impliqués dans la signalisation entre les cellules qui est essentielle aux fonctions cérébrales de base, y compris l'apprentissage et la formation de la mémoire.

Structurellement, le récepteur NMDA est composé de divers segments protéiques, appelés domaines, qui ressemblent ensemble à une montgolfière. La partie supérieure en forme de ballon est composée du domaine amino-terminal (ATD) qui dépasse de la surface externe de la cellule est le domaine de liaison au ligand (LBD) et la partie inférieure en forme de panier du récepteur, appelée domaine transmembranaire ( TMD), descend à l'intérieur de la cellule.

L'activation du récepteur NMDA nécessite la liaison de substances chimiques du cerveau appelées neurotransmetteurs à des sites spécifiques sur le LBD. Cette liaison ainsi que le réarrangement structurel de l'ATD déclenchent l'ouverture du canal formé par le TMD. Cet événement moléculaire provoque le flux d'atomes chargés appelés ions dans la cellule. Lorsque cela se produit dans plusieurs canaux à la fois, un courant électrique est généré qui se propage rapidement à travers le neurone et déclenche la libération de neurotransmetteurs. Ces signaux chimiques, à leur tour, se lient aux récepteurs des cellules voisines.

Malgré l'accumulation de connaissances sur la structure du récepteur NMDA et ses divers composants, des détails précis sur les mouvements structurels conduisant au processus d'ouverture du canal ionique n'ont pas été décrits précédemment et le mécanisme d'activation du récepteur est resté incertain.

En plus de décrire la structure en forme de ballon du récepteur NMDA, Furukawa et l'équipe de biologistes structurels du CSHL ont précédemment révélé de nombreuses caractéristiques importantes des récepteurs NMDA, y compris les manières distinctives dont un certain nombre de composés médicamenteux se fixent au récepteur au niveau de ses différents sites de liaison. . "L'architecture du récepteur NMDA elle-même est assez compliquée", explique Furukawa, "mais plus récemment, nous avons été vraiment fascinés par la façon dont chacun de ses domaines se déplace de manière sophistiquée mais organisée."

Pour en savoir plus sur la dynamique de l'activation du récepteur NMDA, les chercheurs ont combiné deux techniques d'imagerie moléculaire, la cristallographie aux rayons X et la cryomicroscopie électronique à particule unique, et ont observé les structures du récepteur NMDA dans trois configurations spécifiques, activée, non active et états inhibés.

Chacune de ces configurations a été obtenue par la liaison de différentes molécules au récepteur. Par exemple, l'état activé nécessitait la liaison des neurotransmetteurs glycine et glutamate, tandis que la liaison du composé ifenprodil a entraîné l'état inhibé qui force le canal à se fermer. Les chercheurs ont utilisé ces structures moléculaires, publiées dans La nature, pour déduire comment les divers sous-domaines du récepteur se réorganisent lors de la transition d'un état non actif à un état actif.

"Avec la technologie disponible aujourd'hui, nous ne voyons pas de mouvement continu, mais à la place, nous voyons des instantanés de récepteurs NMDA dans différents états fonctionnels", note Furukawa.

La superposition de la structure cristalline du récepteur NMDA dans chacun des trois états fonctionnels a révélé quels composants se déplacent - généralement en tournant légèrement les uns par rapport aux autres - lorsque le canal ionique s'ouvre. Les chercheurs ont observé que l'activation nécessitait l'ouverture de l'architecture bilobée de l'un des deux sous-domaines ATD et une réorientation de l'ATD dans son ensemble. Ces changements entraînent des rotations supplémentaires en divers points de l'ATD et du LBD, provoquant l'ouverture du pore du canal ionique, similaire à l'ouverture d'un obturateur de caméra.

Furukawa dit qu'étudier comment les composants du récepteur NMDA se déplacent pendant l'activation et l'inactivation peut aider les scientifiques à créer des simulations informatiques pour prédire comment les structures de diverses molécules médicamenteuses pourraient avoir un impact sur ces mouvements. « À moins d'avoir une bibliothèque de structures moléculaires, les personnes sur le terrain ne pourront pas exécuter ces simulations », explique Furukawa. "Nous espérons que cette nouvelle découverte aidera les pharmacologues à trouver de meilleurs composés thérapeutiques qui ont des effets secondaires minimes."


Le problème féminin : comment les préjugés masculins dans les essais médicaux ont ruiné la santé des femmes

Dès les premiers jours de la médecine, les femmes ont été considérées comme des versions inférieures des hommes. Dans Sur la génération des animaux, le philosophe grec Aristote a caractérisé une femme comme un homme mutilé, et cette croyance a persisté dans la culture médicale occidentale.

"Pendant une grande partie de l'histoire documentée, les femmes ont été exclues de la production de connaissances médicales et scientifiques, donc essentiellement nous nous sommes retrouvés avec un système de santé, entre autres dans la société, qui a été fait par des hommes pour des hommes", Dr Kate Young, un chercheur en santé publique à l'Université Monash en Australie, me dit.

La recherche de Young a découvert comment les médecins comblent les lacunes dans les connaissances avec des récits d'hystérie. Ceci est particulièrement répandu lorsque les femmes continuent de retourner chez le médecin, refusant obstinément d'être sauvées.

"Le discours historique sur l'hystérie était le plus souvent approuvé lorsqu'il s'agissait de femmes" difficiles ", faisant référence à celles pour lesquelles le traitement n'était pas utile ou qui avaient une perception de leur maladie alternative à celle de leur clinicien", a écrit Young dans un article de recherche publié dans la revue Feminism. & psychologie.

« Plutôt que de reconnaître les limites des connaissances médicales, la médecine s'attendait à ce que les femmes prennent le contrôle (avec leur esprit) de leur maladie (dans leur corps) en acceptant leur maladie, en modifiant leur « mode de vie » et en se conformant à leurs rôles sociaux sexués d'épouse et de mère. . Des discours moralisateurs entourent ceux qui se rebellent, ils sont représentés comme irrationnels et irresponsables, filet de sécurité pour la médecine quand elle ne peut remplir sa prétention à contrôler le corps.

Dans son travail, Young a montré comment les patients atteints d'endométriose sont souvent considérés par leurs médecins traitants comme des « organismes reproducteurs ayant des tendances hystériques ». Un gynécologue a dit à Young : « Est-ce que les fous deviennent endo ou est-ce que l'endo vous rend fou ? C'est probablement un peu des deux. » Un autre a déclaré : « Il y a beaucoup de psychologie, tout autant qu'il y a de pathologie [en gynécologie]. »

Personne ne suggère que l'endométriose n'est pas une maladie réelle, ou est en quelque sorte imaginée, mais il existe un sentiment général en médecine que la réaction des femmes à l'endométriose est en quelque sorte hystérique, surtout lorsque les symptômes prévalent après le traitement, ce qui est courant. Et ce ne sont pas seulement les patientes atteintes d'endométriose traitées de cette façon. Un médecin généraliste m'a dit : « Je n'ai jamais eu de patient atteint de fibromyalgie qui n'était pas complètement fou.

Historiquement, dit Young, les hommes ont fait « la science médicale sur les femmes et leur corps, et il existe une abondance de preuves de recherche sur la manière dont cette connaissance a été construite pour renforcer le discours sur l'hystérie et les femmes en tant que discours sur les corps reproducteurs. L'un de mes exemples préférés est que dans certaines des premières esquisses de squelettes, des artistes de l'anatomie masculine ont intentionnellement fait paraître les hanches des femmes plus larges et leurs crânes beaucoup plus petits pour dire : « Voici notre preuve que les femmes sont des organes reproducteurs et qu'elles ont besoin de de rester à la maison et nous ne pouvons pas risquer de les rendre stériles en les rendant trop instruits, regardez comme leur tête est petite.’ Et nous le voyons encore et encore.

Non seulement les médecins, les scientifiques et les chercheurs étaient principalement des hommes, mais la plupart des cellules, des animaux et des humains étudiés en science médicale étaient également des hommes : la plupart des progrès que nous avons vus en médecine sont venus de l'étude de la biologie masculine. Le Dr Janine Austin Clayton, directrice associée de la recherche sur la santé des femmes aux National Institutes of Health (NIH) des États-Unis, a déclaré au New York Times que le résultat est le suivant : « Nous en savons littéralement moins sur tous les aspects de la biologie féminine par rapport à la biologie masculine. "

La médecine a toujours considéré les femmes avant tout comme des organes reproducteurs. Nos organes reproducteurs étaient la plus grande source de différence pour les hommes – et parce qu'ils étaient différents, ils étaient mystérieux et suspects. Mais la conséquence de cette différence est que pendant longtemps la médecine a supposé que c'était la seule différence. Parce que les femmes avaient des organes reproducteurs, elles devaient se reproduire, et tout le reste à leur sujet était jugé inintéressant.

Au début du 20e siècle, le système endocrinien, qui produit des hormones, a été découvert. Pour les esprits médicaux, cela représentait une autre différence entre les hommes et les femmes, dépassant l'utérus en tant que principal auteur de tous les maux des femmes. Pourtant, la médecine persistait avec la conviction que tous les autres organes et fonctions fonctionneraient de la même manière chez les hommes et les femmes, il n'était donc pas nécessaire d'étudier les femmes. À l'inverse, les chercheurs ont déclaré que le cycle menstruel et la libération variée d'hormones tout au long du cycle chez les rongeurs introduisaient trop de variables dans une étude, de sorte que les femelles ne pouvaient pas être étudiées.

Les maladies se présentant différemment chez les femmes sont souvent ignorées ou mal diagnostiquées, et celles qui touchent principalement les femmes restent en grande partie un mystère : sous-étudiées, sous-traitées et fréquemment mal diagnostiquées ou non diagnostiquées. Cela a des effets d'entraînement majeurs à la fois pour la pratique médicale et la santé des femmes.

Comme Young l'a soutenu : « La médecine définit les corps féminin et masculin comme des analyses distinctes mais non égales des textes médicaux à travers l'histoire révèle que le corps masculin est construit comme supérieur et le modèle par rapport auquel les corps sont jugés. Tout aspect du corps féminin qui diffère de celui de l'homme ou qui ne peut pas être comparé à un homme (par exemple l'utérus) est considéré comme une preuve de déviation ou de « faute ».

« Parce que les femmes peuvent avoir des enfants, le discours médical associait les femmes au corps et les hommes à l'esprit, une division binaire qui se renforce et se renforce par la division public-privé. En plus de restreindre la contribution publique des femmes, de telles croyances fournissent à la médecine un modèle explicatif de la maladie et de la maladie chez les femmes : nier son « destin biologique », c'est inciter à toutes sortes de maladies, comme l'a déclaré Platon en théorisant l'utérus errant.

Nous le voyons dans de nombreuses affections à prédominance féminine : on dit aux femmes atteintes d'endométriose que le retard de la grossesse provoque la maladie, ou que la grossesse la guérira. et traitements) a prouvé le contraire.

Au cours des années 80, un groupe de femmes scientifiques aux États-Unis a formé une société pour faire campagne pour une meilleure recherche sur la santé des femmes, maintenant appelée Society for Women's Health Research. Ils se sont associés à certains membres du Congrès américain pour attirer l'attention sur les écarts dans la recherche médicale et les effets sur la santé des femmes.

Une leçon d'anatomie : historiquement, la recherche médicale était une chasse gardée exclusivement masculine. Photographie : ilbusca/Getty Images

En 1985, un rapport du groupe de travail sur la santé des femmes du service public de santé des États-Unis a averti que « le manque historique de recherche axée sur les problèmes de santé des femmes a compromis la qualité des informations de santé disponibles pour les femmes ainsi que les soins de santé qu'elles reçoivent ».

La campagne a attiré l'attention sur certaines des absurdités résultant de ce préjugé masculin, que Maya Dusenbery a résumé dans son livre de 2018 Doing Harm: The Truth About How Bad Medicine and Lazy Science Leave Women Dismissed, Misdiagnosed and Sick. Elle note qu'au début des années 60 : « Observant que les femmes avaient tendance à avoir des taux de maladies cardiaques plus faibles jusqu'à ce que leur taux d'œstrogènes diminue après la ménopause, les chercheurs ont mené le premier essai pour déterminer si la supplémentation en hormone était un traitement préventif efficace. L'étude a recruté 8 341 hommes et aucune femme. Et une étude pilote soutenue par les National Institutes of Health de l'Université Rockefeller qui a examiné comment l'obésité affectait le cancer du sein et de l'utérus n'a pas recruté une seule femme.

« L'étude longitudinale sur le vieillissement de Baltimore, qui a commencé en 1958 et prétendait explorer le« vieillissement humain normal », n'a recruté aucune femme pendant les 20 premières années. La Physicians' Health Study, qui avait récemment conclu que la prise quotidienne d'aspirine pouvait réduire le risque de maladie cardiaque ? Réalisé chez 22 071 hommes et zéro femme. L'essai d'intervention sur les facteurs de risque multiples de 1982 – connu, à juste titre, sous le nom de MRFIT – qui a examiné si le changement alimentaire et l'exercice pouvaient aider à prévenir les maladies cardiaques : seulement 13 000 hommes.


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