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Processus d'infection par le virus de la variole


Comment le virus Pox duplique-t-il son génome ? Apporte-t-il l'ADN polymérase ou l'ARN polymérase dans la cellule hôte ?


Les poxvirus, tels que la variole (l'agent causal de la variole) et la vaccine (le constituant actif du vaccin qui a éradiqué la variole), sont de très gros virus à ADN complexes qui se répliquent dans le cytoplasme plutôt que dans le noyau. Pour cette raison, ils doivent transporter des enzymes avec eux pour accomplir des tâches qui se produisent dans le noyau des cellules eucaryotes qu'ils infectent. Cela inclut toutes les protéines nécessaires à la synthèse de l'ARNm (par exemple, une ARN polymérase dépendante de l'ADN). Les enzymes pour la réplication de l'ADN sont codées dans le génome du poxvirus et sont transcrites et traduites dans le cadre du stade "précoce", directement après adsorption et pénétration.

Donc, oui, les poxvirus apportent avec eux leur propre ARN polymérase préformée. Ils n'apportent pas leur propre ADN polymérase avec eux, mais ils la produisent peu de temps après avoir infecté une cellule.

Vous pouvez en savoir plus à ce sujet dans le chapitre 54 de Murray Medical Microbiology.


Processus d'infection par le virus de la variole - Biologie

Les virus peuvent être considérés comme des parasites intracellulaires obligatoires. Un virus doit s'attacher à une cellule vivante, être introduit à l'intérieur, fabriquer ses protéines et copier son génome, et trouver un moyen de s'échapper de la cellule pour que le virus puisse infecter d'autres cellules. Les virus ne peuvent infecter que certaines espèces d'hôtes et uniquement certaines cellules de cet hôte. Les cellules qu'un virus peut utiliser pour se répliquer sont dites permissives. Pour la plupart des virus, la base moléculaire de cette spécificité est qu'une molécule de surface particulière connue sous le nom de récepteur viral doit être trouvée sur la surface de la cellule hôte pour que le virus se fixe. En outre, les différences de réponse immunitaire métabolique et de la cellule hôte observées dans différents types de cellules sur la base d'une expression génétique différentielle sont un facteur probable dans lequel un virus peut cibler pour la réplication. La cellule permissive doit fabriquer les substances dont le virus a besoin, sinon le virus ne pourra pas s'y répliquer.

Objectifs d'apprentissage

  • Lister les étapes de la réplication et expliquer ce qui se passe à chaque étape
  • Expliquer la transmission et les maladies des virus qui infectent les animaux
  • Expliquer la transmission et les maladies des virus qui infectent les plantes

Variole : mort ou vivant ?

Cela commence par des symptômes qui pourraient être causés par de nombreuses maladies – maux de tête violents, épuisement et fièvres brûlantes. Quelques jours plus tard, le rhume est devenu bien pire alors qu'une éruption cutanée révélatrice commence à se propager le long du corps du patient, gonflant rapidement de pus et se croûter pour laisser des bosses sur la peau infectée. Même si le patient survit, les cicatrices défigurantes peuvent durer toute une vie. C'est la marque de la variole - ou c'était il y a près de cinq décennies, lorsque la maladie était encore courante dans de nombreuses régions du monde. En termes de mortalité, la variole arrive en tête de liste : le virus de la variole a tué plus de membres de la population humaine au cours de l'histoire enregistrée que toutes les autres maladies infectieuses combinées 36 .

Dans la plupart des maladies que nous avons étudiées, l'humanité est dans une bataille évolutive acharnée avec les co-habitants viraux de cette planète. Les progrès de la technologie biomédicale peuvent entraîner des escarmouches victorieuses, mais la guerre est rarement gagnée car les virus à réplication rapide se précipitent pour vaincre les vaccins et autres médicaments. La variole est l'une des rares véritables réussites, car l'annonce en 1980 par l'Organisation mondiale de la santé de l'élimination mondiale de la variole a marqué une véritable victoire. Alors que la vaccination antivariolique était autrefois courante et répandue, son éradication a rendu un tel traitement inutile. À l'exception de quelques souches isolées de laboratoire – conservées pour la postérité – la variole n'est plus qu'un souvenir.

Ou est-ce? Ces mêmes souches de laboratoire inquiètent beaucoup. La variole n'étant plus une menace pour la santé publique depuis des décennies, les stocks de vaccins sont au plus bas. Si le virus était transformé en arme, il y aurait très peu de choses qui pourraient être faites en réponse – et c'est une raison de s'inquiéter.

Petites et grandes varioles :

Une grande partie de ce que nous savons sur le virus de la variole humaine provient de l'étude de virus similaires qui infectent les animaux. Cette comparaison fonctionne parce que le virus de la variole appartient à une famille d'agents pathogènes étroitement apparentés appelés Orthopoxvirus. Les membres de cette famille se distinguent par leur hôte (c'est-à-dire le type d'animal qu'ils peuvent infecter) et leur répartition géographique. Certains, comme le virus de la variole, sont spécifiques à l'espèce. Par exemple (comme on le voit dans l'image ci-dessous), les poxvirus comme la variole majeure (variole) de l'homme (a), le virus de la variole de la souris (b) ou le virus de la variole du chameau (c) restent largement limités à une espèce hôte et rarement, si jamais, provoquer des infections en dehors de cette espèce. D'autres poxvirus peuvent infecter plusieurs espèces hôtes. Ce sont les caractéristiques communes de cette famille qui permettent de déduire des informations sur la variole à partir d'études sur ses parents infectant les animaux dans l'arbre évolutif viral. Quelques-uns des membres les plus importants de la Orthopoxvirus la famille comprend :

Variole virus : C'est le virus responsable de la variole chez l'homme. Le nom, d'abord utilisé pour décrire la maladie plutôt que le virus, est dérivé des mots latins divers (ce qui signifie « taché ») et varus (qui signifie « bouton »), et a été inventé au 6e siècle en Suisse 37 . Plus tard, les médecins anglais utiliseront le terme poches, basé sur le mot poc (qui signifie « poche ») pour décrire les maladies causant les mêmes plaies surélevées que la variole 38 . La désignation petit est venu au 15ème siècle, quand il était nécessaire de distinguer la maladie de la « grande vérole » – la syphillis. Le virus a deux formes, appelées Majeur et mineur, basé sur le taux de mortalité pour chaque souche. La forme classique de la variole est causée par V. majeur, tandis que V. mineur a été reconnu par des études épidémiologiques au 20e siècle 39 . Variantes géographiques des deux V. majeur et V. mineur existent aussi.

Vaccination virus : parce que variole est si dangereux à manipuler (nécessitant des conditions strictes de sécurité biologique), une grande partie de ce que nous savons sur le virus de la variole vient en fait du travail sur vaccin, un poxvirus qui infecte plusieurs animaux différents dont les bovins 39 . Cela inclut le virus cowpox que Jenner a utilisé dans ses expériences de vaccination marquantes (voir la section historique).

La brique mortelle

Le virion de la variole.

Les chercheurs ont observé pour la première fois des virus de la variole au microscope à la fin du XIXe siècle. Beaucoup plus grosses que de nombreux virus, les varioles ont l'apparence d'une brique 39 . Les génomes des virus orthopox sont composés d'ADN et non d'ARN 39 . Étant donné que l'ADN polymérase est beaucoup moins sujette aux erreurs que l'ARN polymérase, cette caractéristique a des résultats cliniques importants pour le taux de mutation (discuté ci-dessous). Zoomez et l'on peut voir que la structure de la brique est composée de trois composants distincts : (1) un « noyau » interne contenant l'ADN et les protéines associées, (2) une enveloppe protéique qui forme la membrane externe et (3) un plasma membrane dérivée de la cellule à partir de laquelle le virus a bourgeonné. Le virus ne contient pas toujours le composant de la membrane externe. Parfois, au lieu de bourgeonner, la cellule hôte est brisée et le virus sort en ne portant que sa couche protéique externe.

Schéma du virion de la variole.

Bien que ces virus « non enveloppés » soient toujours problématiques, l'absence d'une membrane dérivée des cellules a des implications importantes dans la pathogenèse et la vaccination 39 .

Le cycle de vie du virus de la variole

Le cycle de réplication du virus de la variole est similaire à celui des autres virus. Premièrement, un virion flottant librement pénètre la membrane cellulaire de sa cellule cible. L'efficacité avec laquelle le virus traverse la membrane de l'hôte dépend du fait qu'il soit ou non recouvert d'une membrane plasmique 39 . Ces virions de la variole avec un revêtement extérieur membranaire peuvent pénétrer plus facilement dans une cellule hôte et, par conséquent, sont plus infectieux.

Une fois à l'intérieur, le virus de la variole, comme le VIH, perd son revêtement extérieur et commence à se répliquer. Cependant, comme son génome est constitué d'ADN, le poxvirus peut se copier dans le cytoplasme contrairement aux virus à ARN qui doivent entrer dans le noyau de leur hôte. Le virus de la variole génère des copies de protéines et d'ADN, se recombine en un virion fonctionnel, puis bourgeonne à partir de la cellule hôte, la détruisant ainsi. Le cycle recommence à mesure que les virions nouvellement libérés infectent d'autres cellules.

Cycle de vie de la variole.

Symptômes cliniques

Même après que le virus de la variole a infecté un hôte, aucun symptôme n'est observé au cours des deux premières semaines 41 . C'est une période particulièrement dangereuse car chaque personne infectée silencieusement peut en infecter 10 à 15 autres, qui, à moins d'être mises en quarantaine, vont infecter elles-mêmes 10 à 15 autres 41 . Une personne infectée a d'abord l'air et se sent bien parce que le virus n'a pas commencé à se répliquer activement et à éliminer des versions copiées de lui-même dans tout le corps. Une fois que cette prolifération a véritablement commencé, la personne infectée commence à ressentir des symptômes pseudo-grippaux. Au moment où le patient semble aller mieux, une terrible éruption cutanée se développe, notamment sur le visage 41 . L'éruption cutanée s'aggrave et se transforme en bosses remplies de pus qui finissent par former une croûte, laissant les cicatrices piquées qui caractérisent la variole 41 .

Moins évidents - et encore plus dangereux - sont les ulcères qui se développent à l'intérieur de la gorge et du nez de la personne infectée. Lorsque les cellules de la peau contenant le virus meurent, elles libèrent le virus dans les voies salivaires et digestives voisines. À ce stade, la salive de l'individu devient contagieuse, capable de propager le virus en toussant si des précautions ne sont pas prises 39 . Le virus est également libéré des limites de l'ulcère et se déplace dans tout le corps par le conduit du système digestif pour infecter tout organe avec lequel il entre en contact 39 . Plus il infiltre d'organes, pire pour le patient. En termes simples, le virus submerge le corps, tuant les cellules de plusieurs systèmes organiques.

Transmission

Comme indiqué ci-dessus, la transmission du virus variolique de la variole se fait exclusivement d'humain à humain sans qu'aucun insecte intermédiaire ou réservoir animal ne contienne également le virus. Elle se transmet principalement par aérosol lorsque les individus infectés crachent des particules de mucus varioleux 42 . Une fois infectés, les patients ne sont contagieux qu'une fois que l'éruption s'est développée et restent contagieux même si les croûtes cutanées 42 . Les croûtes tombées contenant des particules virales actives peuvent s'accumuler sur les draps ou les vêtements et doivent être soumises à des procédures de désinfection appropriées 42 . Dans le plus sévère V. majeur, les personnes infectées sont souvent frappées d'incapacité et la transmission peut donc être minimisée tant que l'exposition des personnes en bonne santé est réduite au minimum 42 . Cependant, dans le cas de V. mineur, les symptômes sont si légers que les personnes infectées peuvent facilement propager le virus pendant son stade infectieux 42 .

Traitement médical?

L'une des principales raisons pour lesquelles une épidémie de variole serait si mortelle est qu'il n'existe aucun traitement médicamenteux connu. Les symptômes tels que la fièvre et les maux de tête peuvent être atténués avec des médicaments traditionnels tels que l'aspirine, mais le virus lui-même ne peut être tué par aucun médicament de notre arsenal médical actuel. Des traitements plus efficaces peuvent cependant être à l'horizon. Le cidofovir, un inhibiteur de l'ADN polymérase virale utilisé pour traiter le cytomégalovirus (CMV) chez les patients atteints du SIDA, a été montré pour tuer le virus de la variole dans des études de laboratoire 43,44. Cependant, le composé doit être injecté par voie intraveineuse et provoque des lésions rénales dans les grandes concentrations nécessaires pour pénétrer les cellules infectées par la variole 44 . Actuellement, les scientifiques travaillent à reformuler le médicament dans une version moins toxique. Jusque-là, la vaccination reste la principale protection contre la variole. Pour apprécier pleinement l'impact de la vaccination sur l'éradication de la variole, nous devons d'abord plonger dans un peu d'histoire….

Les origines de la variole

Pharaon Ramsès.

Les premiers enregistrements de la variole ont émergé des collections de musées, y compris des momies datant de 1570 à 1085 av. 44 À partir de ces spécimens, les scientifiques ont conclu que Ramsès V (un jeune monarque pharaon décédé au début de la trentaine) est probablement mort de la variole 45 . Avec cette maladie et une guerre civile pendant son règne, il n'est pas étonnant qu'il soit mort jeune ! D'autres civilisations anciennes se sont avérées plus chanceuses. En effet, même si l'éradication mondiale de la variole a dû attendre des technologies modernes permettant la production de vaccins à grande échelle, l'humanité sait depuis des millénaires qu'il est possible de se protéger contre le virus. Une preuve frappante de cela vient du sous-continent indien, où des textes médicaux de 400 de notre ère contiennent ce qui pourrait être une description d'une procédure de vaccination précoce 46 :

Prenez le liquide de la vésicule sur le pis de la vache ou sur le bras entre l'épaule et le coude d'un sujet humain sur la pointe d'un lancier, et lancez-le avec les bras entre les épaules et les coudes jusqu'à ce que le sang apparaisse. Puis, en mélangeant ce fluide avec le sang, la fièvre de la variole se produira.

Si ce récit est vrai, alors il semble que les médecins indiens ont découvert le
pouvoir protecteur de la variole des vaches des millénaires ou plus avant qu'elle ne soit connue en Occident 47 .
Certes, les symptômes cliniques de la maladie ont été reconnus par ces premiers médecins, comme l'indiquent des passages comme celui-ci :

Avant [variole] apparaît, de la fièvre survient, avec des douleurs sur tout le corps, mais surtout dans le dos. . . . Lorsque la bile est dérangée, dans cette maladie, une douleur intense est ressentie dans les grandes et petites articulations, avec toux, apathie tremblante et langueur, le palais, les lèvres et la langue sont sèches avec soif et sans appétit. Les pustules sont rouges, jaunes et blanches et s'accompagnent d'une sensation de brûlure. Cette forme mûrit bientôt. . . . Lorsque l'air, la bile et les mucosités sont dérangés, dans cette maladie, le corps a une couleur bleue et la peau semble parsemée de riz. Les pustules deviennent noires et plates, sont déprimées au centre, avec beaucoup de douleur. Ils mûrissent lentement. . . cette forme se guérit avec beaucoup de difficulté, et elle s'appelle Charmo ou forme fatale 48 .

En effet, il semble que la maladie était si connue en Inde qu'une déesse hindoue de la variole nommée Sitala était vénérée dans de nombreuses régions 49 . Les affligés priaient Sitala pour les débarrasser de la maladie, en utilisant des gouttes de l'eau d'immortalité qu'elle portait avec elle 50 . L'une des manières dont les prêtres brahmanes vénéraient Sitala était de parcourir la campagne chaque printemps, vaccinant les villageois contre la variole au fur et à mesure de leur déplacement 51 .

Jenner et Pasteur : la naissance de la vaccination

Edouard Jenner.

Le développement de pratiques médicales en Occident comparables aux actions de l'Inde ne se produira qu'à la fin du XVIIIe siècle, lorsque le médecin anglais Edward Jenner fit une observation remarquable dans sa maison de campagne 52 . Les bonnes laitières des fermes environnantes portaient les lésions de la variole, mais n'avaient jamais contracté la variole : elles étaient apparemment protégées du virus humain 52 . Se demandant si cette immunité pouvait être reproduite, Jenner a injecté à un jeune assistant du pus provenant d'une lésion de la variole de l'une des laitières et a observé que le garçon avait développé une résistance à la variole par la suite 52 . Jenner a nommé sa découverte vaccin (après le latin vacca, qui signifie « vache ») bien qu'il n'ait pas

Femme de ménage infectée par le cowpox.

comprendre parfaitement pourquoi cela a fonctionné 52 . L'explication complète attendrait les théories modernes de l'immunologie, bien que la technique de Jenner, affinée par Louis Pasteur pour lutter contre la rage, deviendrait néanmoins immensément influente 34 .

La vaccination décolle

La vaccination deviendra de plus en plus répandue au cours de la première moitié du 20e siècle, bien qu'elle n'ait jamais été suffisamment pratiquée pour éradiquer la variole. Même dans des pays comme l'Angleterre, où la maladie était devenue rare, des personnes infectées d'Afrique ont propagé une vague de cas en 1962, et seule une rapide augmentation des vaccinations a empêché une épidémie à part entière. Cependant, les vaccinations pourraient également causer des dommages, entraînant des effets indésirables graves chez certaines personnes. Pour éviter d'avoir à négocier cet équilibre délicat entre les avantages et les inconvénients de la vaccination, il faudrait éliminer complètement la maladie 53 .

Affiche de campagne de vaccination.

Éradication mondiale

Sans aucun doute, ce besoin d'une solution durable a conduit les campagnes de vaccination de 1950-1958 en Amérique du Sud, en Amérique centrale et dans les Caraïbes, complétant les efforts antérieurs qui avaient poussé les cas aux États-Unis à un chiffre 53 . Sur la base de ce succès, une campagne mondiale a été lancée par l'Organisation mondiale de la santé en 1959, mais ce n'est qu'en 1967 que l'effort s'est véritablement intensifié pour relever le défi de la tâche 53 . À ce stade, des réseaux d'approvisionnement cohérents ont été établis, ainsi que des systèmes de surveillance étendus dans de nombreux pays afin que l'efficacité de la campagne de vaccination puisse être confirmée au fil du temps 54 .

Aiguille bifurquée.

Outre cette organisation, les développements technologiques ont également aidé cette campagne. L'un était l'aiguille bifurquée (illustrée à droite). Au lieu d'un coup standard qui a perforé une veine, les vaccinateurs ont utilisé un dispositif simple développé dans les années 1960 par la société pharmaceutique Wyeth Laboratories. Cette aiguille en forme de fer à cheval a été trempée dans le vaccin puis tapotée légèrement contre la peau d'un patient pour faire une série de petites piqûres. Dans un geste altruiste, Wyeth a autorisé l'utilisation de l'aiguille sans exiger de redevances sur les brevets. Outre leur facilité d'utilisation, les aiguilles bifurquées présentaient également l'avantage d'être réutilisables : à condition d'être stérilisées, chaque instrument pouvait vacciner des centaines d'individus 55 . En plus de fournir des aiguilles, Wyeth fabriquait également le vaccin antivariolique Dryvax utilisé pendant la campagne d'éradication 56 .

Pendant la campagne, les agents de terrain parcouraient le monde, distribuant des vaccins et contrôlant les épidémies. Leurs efforts ont finalement été couronnés de succès, avec le dernier cas d'infection de variole enregistré en Somalie en 1977. Un autre cas aberrant est apparu en 1978 lorsqu'une souche s'est échappée d'un laboratoire en Angleterre, mais à part cela, aucune autre infection n'a été signalée. En 1980, la maladie a été déclarée éteinte 57-59.

Une victoire de santé publique : la variole est éliminée !

Avant son éradication, la vaccination contre la variole était effectuée à l'aide de souches inactivées du virus de la vaccine. Cependant, seuls de petits stocks de vaccins subsistent et ne sont pas disponibles pour une large distribution. En règle générale, seuls les chercheurs des établissements de haute sécurité sont désormais vaccinés contre la variole 60,61 . Malgré les inquiétudes concernant une future guerre biologique, le fait de savoir que le vaccin a des effets secondaires est un argument majeur contre la réinstauration d'une vaccination antivariolique plus répandue en vue d'une attaque bioterroriste. Ces complications entraînent généralement des éruptions cutanées ou, dans les cas plus graves, la mort des tissus potentiellement mortelle. Alors que les responsables de la santé prédisent que seulement 1 à 2 personnes vaccinées sur un million mourraient de telles complications, les risques sont encore trop importants pour rétablir la vaccination à grande échelle 41,42 .

Une victime souffre des effets indésirables du vaccin antivariolique.

Ressusciter la vérole ?

L'existence de souches de laboratoire du virus signifie qu'il est toujours possible qu'il soit ressuscité en tant qu'arme bioterroriste. Alors que les tensions enfermées au CDC peuvent probablement être supposées à l'abri de tels abus, l'effondrement du soutien financier à la recherche scientifique russe a fait craindre que des mains privées (et hostiles) puissent désormais financer des travaux dans d'anciennes installations d'armes biologiques soviétiques 62 .

Y a-t-il un avantage à maintenir des stocks de variole au laboratoire ? Certains chercheurs prétendent que ces fournitures sont nécessaires pour des recherches ultérieures. Cependant, cela semble suspect étant donné que la plupart de ce que nous savons sur le virus provient en réalité de formes animales telles que la vaccine. Néanmoins, les décideurs politiques ont soutenu la conservation d'échantillons du virus humain. Même si l'Organisation mondiale de la santé avait promis la destruction de tous les stocks de variole restants aux États-Unis et en Russie d'ici 1999, l'administration Clinton a décidé de renverser ce plan aux États-Unis, affirmant que les échantillons étaient nécessaires pour de futures recherches antivirales ou, dans le en cas de réapparition du virus, pour développer de nouveaux vaccins 53 . Cependant, les stocks sauvés ont en fait suscité peu d'intérêt scientifique, aucun nouveau produit pharmaceutique ou vaccin n'ayant été développé depuis qu'ils ont été sauvés de leur destruction planifiée 53 .

Alors, à quel point une épidémie serait-elle mortelle? Certes, l'absence de vaccination actuelle fait de la variole une menace particulièrement dangereuse, et comme le vaccin n'est plus utilisé régulièrement aux États-Unis, les niveaux d'immunité de la population américaine sont effectivement inexistants. En plus de cela, le virus est une arme tentante car il peut être facilement cultivé et aérosolisé 53 . Ainsi, en raison de cette menace, les avantages et les inconvénients d'une vaccination généralisée sont toujours pesés, la véritable menace d'une épidémie de variole restant inconnue.


Les virus causent de nombreuses maladies humaines. Outre la grippe et le VIH, les virus provoquent la rage, la rougeole, les maladies diarrhéiques, l'hépatite, la polio, les boutons de fièvre et d'autres maladies (voir Chiffre au dessous de). Les maladies virales vont de bénignes à mortelles. Les virus provoquent une maladie en provoquant l'éclatement et la mort des cellules hôtes. Les virus peuvent également provoquer des maladies sans tuer les cellules hôtes. Ils peuvent provoquer des maladies en perturbant l'homéostasie dans les cellules hôtes.

Herpès labial. Les boutons de fièvre sont causés par un virus de l'herpès.

Certains virus vivent dans un état dormant à l'intérieur du corps. C'est appelé latence. Par exemple, le virus qui cause la varicelle peut infecter un jeune enfant et provoquer la varicelle, une maladie à court terme. Ensuite, le virus peut rester latent dans les cellules nerveuses du corps pendant des décennies. Le virus peut réapparaître plus tard dans la vie sous forme de maladie appelée zona. Dans le zona, le virus provoque des éruptions cutanées douloureuses avec des cloques (voir Chiffre au dessous de).

Zona. Le zona est une maladie causée par le même virus qui cause la varicelle.

Certains virus peuvent causer le cancer. Par exemple, le virus du papillome humain (VPH) provoque le cancer du col de l'utérus chez les femmes. Le virus de l'hépatite B provoque le cancer du foie. Un cancer viral est susceptible de se développer seulement après qu'une personne a été infectée par un virus pendant de nombreuses années.

La grippe

Grippe, ou grippe, est une maladie respiratoire contagieuse causée par les virus de la grippe. La grippe se propage dans le monde entier lors d'épidémies saisonnières. Un épidémie est une épidémie d'une maladie au sein d'une population de personnes au cours d'une période donnée. Chaque année aux États-Unis, environ 200 000 personnes sont hospitalisées et 36 000 personnes meurent de la grippe. Les pandémies de grippe peuvent tuer des millions de personnes. UNE pandémie est une épidémie qui se propage à travers les populations humaines dans une grande région (par exemple un continent), voire dans le monde entier. Trois pandémies de grippe se sont produites au 20e siècle et ont tué des dizaines de millions de personnes, chacune de ces pandémies étant causée par l'apparition d'une nouvelle souche du virus. La plupart des souches grippales peuvent être facilement inactivées par les désinfectants et les détergents.

Maladies virales émergentes

Les modes de transport modernes permettent à plus de personnes et de produits de voyager à travers le monde à un rythme plus rapide. Ils ouvrent également les voies respiratoires au mouvement transcontinental des vecteurs de maladies infectieuses. Un exemple de ce qui se passe est Virus du Nil occidental, qui, selon les scientifiques, a été introduit aux États-Unis par un voyageur aérien infecté. Avec l'utilisation du transport aérien, les gens peuvent se rendre dans des pays étrangers, contracter une maladie et ne présenter aucun symptôme de maladie jusqu'à ce qu'ils rentrent chez eux, exposant éventuellement d'autres personnes à la maladie en cours de route.

Souvent, de nouvelles maladies résultent de la propagation d'une maladie existante des animaux aux humains. Une maladie qui peut se transmettre des animaux aux humains est appelée zoonose. Lorsqu'une maladie se déclare, les scientifiques appellent épidémiologistes enquêter sur l'épidémie, à la recherche de sa cause. Les épidémiologistes sont comme des détectives essayant de résoudre un crime. Les informations que les épidémiologistes apprennent sont importantes pour comprendre l'agent pathogène et aider à prévenir de futures épidémies.

Une souche mortelle du virus de la grippe aviaire nommée H5N1 a posé le plus grand risque de nouvelle pandémie de grippe depuis qu'elle a tué des humains pour la première fois en Asie dans les années 1990. Le virus se transmet des oiseaux infectés aux humains. Heureusement, le virus n'a pas muté en une forme qui se propage facilement entre les personnes.

Plusieurs virus mortels qui causent la fièvre hémorragique virale ont été découverts, dont deux sont montrés dans le Chiffre au dessous de. Les épidémies d'Ebola se sont principalement limitées aux régions reculées du monde. Cependant, ils ont attiré l'attention des médias en raison du taux de mortalité élevé de 23 % à 90 %, selon la souche. On pense que les principaux hôtes des virus sont les singes d'Afrique centrale occidentale, mais le virus a également été isolé chez des chauves-souris dans la même région.

Le virus Ebola (à gauche) et le virus de Marburg (à droite) sont des virus qui provoquent des fièvres hémorragiques pouvant entraîner une défaillance de plusieurs organes et la mort.

Les gens sont exposés à des zoonoses nouvelles et rares lorsqu'ils s'installent dans de nouvelles zones et rencontrent des animaux sauvages. Par exemple, le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) est une maladie respiratoire causée par le coronavirus du SRAS. Une épidémie en Chine en 2003 était liée à la manipulation et à la consommation de civettes sauvages vendues comme nourriture sur un marché. En 2005, deux études ont identifié un certain nombre de coronavirus de type SRAS chez les chauves-souris chinoises. Il est probable que le virus se soit propagé des chauves-souris aux civettes, puis aux humains.

Ebola est une maladie rare et mortelle causée par une infection par une souche du virus Ebola. L'épidémie d'Ebola de 2014 est la plus importante de l'histoire, touchant plusieurs pays d'Afrique de l'Ouest, dont la Guinée, la Sierra Leone et le Libéria. Ebola se transmet par contact direct avec le sang et les fluides corporels d'une personne infectée et présentant déjà des symptômes d'Ebola. Ebola ne se transmet pas par l'air, l'eau, la nourriture ou les moustiques.


Évaluation des besoins scientifiques futurs pour le virus variolique vivant (1999)

10Compréhension de la biologie du virus variolique

Comme indiqué précédemment, la variole a été éradiquée avant l'ère moderne de la biologie cellulaire et moléculaire, de la virologie et de l'immunologie. Par conséquent, les bases de la réplication virale, les déterminants de la virulence virale et la pathogenèse de la maladie ne sont pas aussi bien compris que pour d'autres agents pathogènes.

Étant donné que le virus variolique est un agent pathogène spécialement adapté pour provoquer une maladie humaine grave et répandue, il est fort probable qu'il ait évolué pour contrecarrer spécifiquement une réponse immunitaire efficace à l'infection. Les poxvirus sont les plus gros virus et produisent de nombreuses protéines qui ne sont pas nécessaires à la réplication du virus, mais qui améliorent vraisemblablement la capacité du virus à provoquer une maladie. Les multiples mécanismes utilisés par les poxvirus pour échapper aux réponses immunitaires de l'hôte, les protéines uniques que ces virus produisent et leurs interactions avec l'hôte commencent tout juste à être identifiés. Au fur et à mesure que la base de données s'agrandit, les questions sur les interactions du virus variolique avec les cellules humaines et les réponses immunitaires et sur les fonctions de ces protéines varioliques productrices de maladies deviendront plus évidentes et urgentes. La capacité d'identifier les interactions entre le virus variolique et les protéines hôtes fournirait probablement de nouvelles informations sur des aspects importants du système immunitaire humain qui ne ressortiraient pas des études sur d'autres virus.

Interactions virus-cellule

Les virus s'adaptent en grande partie à leurs hôtes en évoluant pour interagir efficacement avec les cellules hôtes en initiant l'infection et en produisant de grandes quantités de virus. Les virus se propagent à différents organes de l'hôte et, dans ce processus, endommagent les tissus. Les souches d'un virus (par exemple, la variole majeure et la variole mineure) diffèrent par leur vim-

lence ou la capacité de provoquer une maladie mortelle. Les différences de virulence peuvent être dues à des changements dans la rapidité de réplication et de propagation du virus, les quantités de virus produits, la capacité d'endommager les cellules dans lesquelles les virus se répliquent ou la capacité d'échapper à la réponse immunitaire de l'hôte. De plus, des gènes de tropisme tissulaire des orthopoxvirus ont été identifiés dans les virus de la vaccine et le cowpox (C7L, K1L et CHOhr), et la morphogenèse des multiples formes de particules d'orthopoxvirus est de mieux en mieux comprise [43, 44]. La base génétique des infections à orthopoxvirus peut ainsi être révélée. L'infection de cellules humaines cultivées en culture tissulaire pourrait commencer à apporter des réponses à certaines des questions suivantes :

  • Existe-t-il une molécule unique ou une série de molécules à la surface des cellules humaines qui les rend nettement sensibles à l'infection par le virus variolique ? Quelle est la fonction normale de cette molécule ?
  • Comment et dans quel ordre les nombreux gènes du virus sont-ils exprimés pour produire des protéines virales ? Ces protéines affectent-elles la cellule infectée en stimulant la croissance, en provoquant la mort ou en inhibant la mort afin que le virus puisse se développer plus longtemps ? Cela varie-t-il entre la variole majeure et la variole mineure ?
  • L'une des protéines virales fournit-elle de nouvelles cibles potentielles pour les médicaments antiviraux qui peuvent bloquer la réplication du virus sans endommager les cellules hôtes ? Ces cibles peuvent suggérer de nouveaux types de médicaments qui peuvent être développés pour traiter d'autres infections.

Enfin, à en juger par ce que l'on sait des autres poxvirus, la modulation des réponses immunitaires de l'hôte est très susceptible de contribuer à la virulence du virus. L'infection des cellules du système immunitaire pourrait permettre d'évaluer les effets directs sur ces cellules, et l'incubation des cellules du système immunitaire humain avec des protéines sécrétées par les cellules infectées pourrait permettre l'identification d'interactions potentiellement uniques entre les protéines virales et les médiateurs de la réponse immunitaire antivirale. Ces interactions pourraient être utilisées pour identifier des aspects importants et potentiellement uniques de la réponse humaine aux infections virales.

Interactions virus-hôte

La réplication du virus variolique dans différents types de cultures cellulaires pourrait fournir des informations précieuses sur la façon dont ce virus infecte et affecte distinctement les cellules humaines. Cependant, il n'a pas pu fournir d'informations sur la façon dont le virus se propage à travers l'hôte ou sur la manière dont il contrecarre la réponse immunitaire de l'hôte.

Les cultures qui impliquent un certain nombre de cellules organisées en tissus et organes peuvent actuellement être étudiées dans des bioréacteurs, des souris SCID-hu et des cultures sur radeau. Ces systèmes pourraient permettre aux enquêteurs de répondre à certaines des questions suivantes :


Discussion

Ces études ont été provoquées par notre intérêt pour l'histoire du vaccin de Jenner. Les récits contemporains [6, 7] soutiennent la spéculation de Jenner selon laquelle le vaccin serait probablement à l'origine d'une maladie équine appelée « graisse ». Plus particulièrement Loy a montré que l'une des deux formes de graisse (ou variole) caractérisée par une réaction diffuse de la variole, offrait une protection contre la variole sans nécessiter de passage chez les vaches [2]. Le séquençage moderne soutient cette hypothèse avec la seule souche connue de HPXV ressemblant le plus aux vaccins antivarioliques français [3] et américains [5] anciens, et partageant une origine commune avec tous les VACV connus [33]. Un support supplémentaire pour une origine partagée est fourni par l'observation que le locus I4L dans un clone Dryvax rare (DPP17), code pour un bloc de séquence et une mutation de décalage de cadre qui ressemble le plus au locus homologue dans HPXV [20]. En utilisant la séquence du génome HPXV [4], des fragments d'ADN synthétiques et des méthodes décrites ailleurs [34], nous avons utilisé des réactions de recombinaison et de réactivation pour recréer cette souche HPXV. This scHPXV resembles VACV in many of its growth properties, although it produces much smaller plaques (Fig 4a) without the secondary plaques associated with extracellular virus, which may partly explain the reduced virulence. Whether the increased infectivity and virulence of VACV reflects two centuries of selection in alternative hosts, including passage in humans, is an interesting question and because VACV-HPXV hybrids are viable (Fig 2), such strains might provide a tool for identifying some of the gene(s) responsible. Of perhaps most interest is the fact that our scHPXV strain generates immune protection against lethal virus challenge (Fig 5), and if the lower virulence in mice reflects better tolerability in humans, it supports further investigation as a vaccine and vector.

The method described here could be adapted to assemble other Orthopoxviruses, and possibly other Chordopoxviruses if the right helper virus(es) and supporting cell lines can be identified. This is timely as poxviruses offer much promise as oncolytic agents [35, 36] and better ways are needed to more rapidly and extensively engineer these agents to provoke potent anti-tumour immune responses ideally using designs based on personalized cancer neo-antigens. These synthetic approaches also provide tools for investigating certain basic features of virus genome structure (for example the mismatched and flip/flop hairpin telomeres) that are still incompletely understood 3–4 decades after they were discovered [37].

That said this is clearly an example of dual use research, and observations like these poses significant challenges for public health authorities. Most viruses could be assembled nowadays using reverse genetics, and these methods have been combined with gene synthesis technologies to assemble poliovirus [12] and other extinct pathogens like the 1918 influenza strain [13]. Given that the sequence of variola virus has been known since 1993 [38], our studies show that it is clearly accessible to current synthetic biology technology, with important implications for public health and biosecurity [34]. Our hope is that this work will promote new and informed public health discussions relating to synthetic biology, stimulate new evaluation of HPXV-based vaccines, and advance the capacity to rapidly produce next-generation vaccines and poxvirus-based therapeutics.


NIAID supports basic, preclinical, and clinical research needed to advance product development for biodefense and emerging infectious diseases. Product development goals in this arena have shifted from a “one bug-one drug” approach to a more flexible strategy that is applicable to a broad spectrum of infectious diseases. Specifically, this broad-spectrum approach is being used to develop products effective against a variety of pathogens and toxins find technologies that can be widely applied to improve multiple classes of products and establish platforms that can reduce the time and cost of creating new products. This is evident in both the treatment and vaccine research NIAID has supported for smallpox, outlined below.

To learn about risk factors for smallpox and current prevention and treatment strategies visit the MedlinePlus smallpox site.


Department of Biology

Today smallpox can only be found in deep freeze inside a few highly secured laboratories, like this one at the CDC in 1980.   Photo by CDC, CC BY

Smallpox was a terrible scourge on humanity, killing hundreds of millions of people over the centuries. But its origin remains obscure. Egyptian mummies from 3,000 to 4,000 years ago, including that of Pharaoh Ramses V, have pox-like skin lesions, but did they have smallpox? Recent genomic evidence puts that in doubt.

Whether or not ancient plagues were truly smallpox, by the 18th century the disease was endemic throughout the world. The widespread introduction of effective vaccination in the 19th century diminished – but did not eliminate – smallpox in the western world, and it persisted in many areas well into the 20th century.

I’m a microbiologist interested in how diseases jump from animals to humans and then evolve. Smallpox raged for centuries but was eradicated 40 years ago. While the idea of completely eradicating a disease has obvious appeal during the current pandemic, differences between the smallpox and SARS-CoV-2 viruses suggest that the path to ending COVID-19 pandemic will not be the same.

Wiping a virus from the face of the Earth

Smallpox is caused by a virus called variola. Although the primary route of infection is inhalation, the characteristic skin pustules are also filled with the virus. As long ago as the 10th century the Chinese knew that a person scratched with the pus from a pox sometimes gained immunity. It was, however, risky as some recipients developed smallpox and died.

This procedure, called variolation, was brought to Europe in the early 1700s. Later that century, English doctor Edward Jenner discovered that inoculation with a closely related virus, cowpox, also conferred immunity to smallpox but was much safer. Called vaccination, after “vacca,” the Latin word for cow, the process has remained essentially the same to the present.

In 1959, the World Health Organization initiated a program to eradicate smallpox worldwide, but the effort didn’t really get underway until 1967.

In 1977, a health care field worker conducts a house-to-house search for possible smallpox-infected inhabitants. Photo by CDC/Dr. Stanley Foster, CC BY

The program’s intensified vaccination efforts employed a new technique called circle vaccination, which consists of surveillance and containment when people in a community came down with the disease, health workers would try to vaccinate all their contacts to stop the spread of the virus.

Containment worked because people infected with the smallpox virus do not pass it on until they exhibit obvious symptoms. This is in contrast to SARS-CoV-2, which can be spread by infected people long before they develop symptoms, if they ever do. Surveillance and containment of cases, which was so successful for smallpox, may be less so for COVID-19 due to its asymptomatic spread.

The last known natural case of smallpox occurred in Somalia in 1977, and in May 1980 the World Health Assembly declared the disease officially eradicated. And that was the end of smallpox in the wild.

Under a magnification of 370,000X, the dumbbell-shaped viral core of the smallpox virus is visible it contains the viral DNA. Photo by CDC/Dr. Fred Murphy Sylvia Whitfield, CC BY

Deducing smallpox’s evolution from its genes

Variola is very different from SARS-CoV-2, the virus causing the current COVID-19 pandemic. The variola genome consists of double-stranded DNA, which is more stable and gets copied more accurately when the virus replicates than do single-stranded RNA genomes, such as that of SARS-CoV-2. Consequently, the rate of genetic change in variola is much lower. Although estimates vary, the evolution rate of the variola genome is at least 15-fold lower than that of SARS-CoV-2.

However, variola’s evolutionary history with humans is far longer than that of SARS-CoV-2 exactly how long is the subject of ongoing research. To reconstruct the evolutionary history of smallpox, scientists need to compare the DNA from virus samples preserved at various times.

After eradication, scientists destroyed all known existing samples of variola except for 571 live samples that had been collected in the preceding 30 years. They’re kept at two secure facilities, one in the U.S. and one in Russia.

Scientists have sequenced genomes from about 50 of these samples. They’ve also isolated variola DNA from a few accidentally preserved human remains. To date, the oldest of these is the mummified remains of a Lithuanian child who died between 1643 and 1665. It’s still unknown whether the pox-like diseases described in ancient texts or observed on Egyptian mummies were actually smallpox.

With viral DNA sequences in hand, scientists can construct genetic family trees by analyzing the small changes – mutations – that accumulated in the genes while the viruses were circulating in the human population.

These studies show that the variola strains that existed in the 20th-century cluster into two groups. One is made up of samples collected from West Africa and South America – an association probably due to the 18th-century slave trade – and the other consists of samples collected from the rest of the world.

Whether using just the DNA from the 20th-century variola strains, or including the viral DNA from the 17th-century Lithuanian mummy, researchers estimate the rate of change of variola strains to be one or two mutations per year. Previous estimates incorporating historical records had been as low as one-twentieth of this rate.

The more rapid mutation rate predicts a few things. It means the available modern variola strains shared a common ancestor only 400 years ago the two great clusters split only between 200 and 300 years ago and strains within the two clusters began to diverge about 100 years ago.

Model phylogenetic tree illustrating how an ancestor, A, could have led to the current two groups of smallpox strains, B and C. It’s possible other strains went extinct (x) and their remains are yet to be discovered. Horizontal lines represent the strain lineages and branch points represent genetic divergence. Loosely based on Duggan et al, 2016 https://doi.org/10.1016/j.cub.2016.10.061, CC BY-ND

When and how did smallpox appear in people?

If the existing variola strains appeared only a couple of centuries ago, that’s clearly inconsistent with reliable historic records of earlier smallpox outbreaks. There are two possible reasons for this discrepancy, both of which may be true.

First, the recent viral strains might have evolved more rapidly than older strains. That is, the estimated evolution rate might not be applicable across the entire history of the virus.

Second, older strains of the virus may have disappeared, leaving no progeny to be collected in the 20th century. The rise of vaccination in the 19th century may have driven these other strains to extinction. That would leave only the one strain that gave rise to the two major groups that then diverged into the modern strains.

So, how did the original strain first make it into the human population?

Variola virus belongs to a family of pox viruses that are widespread among mammals, and most with broad host-ranges. For example, cowpox infects cows, humans, cats, dogs and zoo animals, including the big cats. Variola, however, infects only humans.

At the level of their DNA, variola’s two closest relatives are camelpox, which infects only camels, and taterapox, whose only known host is an African gerbil. One interpretation of this family tree is that these three viruses emerged from a common ancestor, probably with a broad host range, about 3,000 years ago. The three viruses then independently narrowed their host range as they adapted to their new hosts, losing many of the genes that allow pox viruses to infect other host species.

Not all scientists who study the evolution of variola agree with this simplified scheme, arguing that the information gained from the available viral genomes cannot be extrapolated to the timing or the sequence of events that led to the original appearance of variola in people.

Contact tracing is much trickier for a virus like SARS-CoV-2 that doesn’t always cause obvious symptoms in those it infects. AP Photo/Rick Bowmer

Few similarities between smallpox and COVID-19

In addition to the differences between the viruses, the diseases that they cause are also very different, making the techniques used to eradicate smallpox less useful for the COVID-19 pandemic.

Smallpox is highly lethal as many as 30% of people infected with the major form of variola die, but survivors have lasting immunity. In contrast, best estimates put the death rate of COVID-19 at 1% or less, and it is not known if infection produces lasting immunity.

People infected with smallpox do not spread it until symptoms appear, at which point they are so sick as to be bedridden, whereas COVID-19 can be spread by infected people who have no symptoms. Within a community this asymptomatic spread of COVID-19 may account for more than 40% of secondary cases.

Historical records show that less virulent strains of smallpox appeared at various times, a few of which survived into the 20th century. A highly virulent pathogen may lose its virulence over time if rapidly disabling or killing its host limits its rate of transmission. However, because COVID-19 is spread by both asymptomatic and symptomatic people, there would appear to be little advantage for SARS-CoV-2 to evolve to be less virulent.

Surveillance and containment of cases, which was so successful for smallpox, also is less likely to work for COVID-19.

Our best hope is for an effective vaccine to stop the COVID-19 pandemic, just as it stopped smallpox.


Transmission

Varicella is highly contagious. The virus can be spread from person to person by direct contact, inhalation of aerosols from vesicular fluid of skin lesions of acute varicella or zoster, and possibly through infected respiratory secretions that also may be aerosolized. A person with varicella is considered contagious beginning one to two days before rash onset until all the chickenpox lesions have crusted. Vaccinated people may develop lesions that do not crust. These people are considered contagious until no new lesions have appeared for 24 hours.

It takes from 10 to 21 days after exposure to the virus for someone to develop varicella. Based on studies of transmission among household members, about 90% of susceptible close contacts will get varicella after exposure to a person with disease. Although limited data are available to assess the risk of VZV transmission from zoster, one household study found that the risk for VZV transmission from herpes zoster was approximately 20% of the risk for transmission from varicella.

People with breakthrough varicella are also contagious. One study of varicella transmission in household settings found that people with mild breakthrough varicella (<50 lesions) who were vaccinated with one dose of varicella vaccine were one-third as contagious as unvaccinated people with varicella. However, people with breakthrough varicella with 50 or more lesions were just as contagious as unvaccinated people with the disease.

Varicella is less contagious than measles, but more contagious than mumps and rubella.


Poxviridae

Species demarcation criteria in the genus

The criteria are provisional and reflect the fact that species definitions can be rather arbitrary and reflective of attempts to define natural transmission lineages. Most orthopoxviruses contain a hemagglutinin (HA) and many contain an A-type inclusion protein polymorphisms within these genes distinguish species. Species can be classified by pock morphologies and by ceiling temperature for growth on the chorioallantoic membrane of embryonated chicken eggs. Ecological niche and host range are useful in some cases, but in others ( rabbitpox virus and buffalopox virus) these can be misleading. RFLP analysis of the terminal regions of viral DNA outside of the core of common genes has aided the classification process. Detailed polymerase chain reaction (PCR) polymorphism analysis throughout the entire genome and subsequent genomic DNA sequencing studies have shown all orthopoxviruses to be unique. With genomic sequence analysis, it has become apparent that members of the species Cowpox virus are not monophyletic, as indicated by the different positions of cowpox virus GRI-90 and cowpox virus Brighton Red in the phylogenetic structure of the genus Orthopoxvirus (see Figure 4 below). This is still not reflected in the current taxonomy because the results of a wide-scale genome sequence study to clarify the issue are pending.