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23. 9 Régulation du métabolisme du glucose dans une perspective centrée sur le foie - Biologie


Résumé

L'homéostasie du glucose est étroitement régulée pour répondre aux besoins énergétiques des organes vitaux et maintenir la santé d'un individu. Le foie joue un rôle majeur dans le contrôle de l'homéostasie du glucose en contrôlant diverses voies du métabolisme du glucose, notamment la glycogénèse, la glycogénolyse, la glycolyse et la gluconéogenèse. La régulation aiguë et chronique des enzymes impliquées dans les voies est nécessaire au bon fonctionnement de ces systèmes complexes entrelacés. Le contrôle allostérique par divers intermédiaires métaboliques, ainsi que les modifications post-traductionnelles de ces enzymes métaboliques constituent le contrôle aigu de ces voies, et l'expression contrôlée des gènes codant ces enzymes est essentielle pour médier la régulation à long terme de ces voies métaboliques. Notamment, il a été démontré que plusieurs facteurs de transcription clés sont impliqués dans le contrôle du métabolisme du glucose, notamment la glycolyse et la gluconéogenèse dans le foie. Dans cette revue, nous aimerions illustrer la compréhension actuelle du métabolisme du glucose, en mettant l'accent sur les facteurs de transcription et leurs régulateurs qui sont impliqués dans le contrôle chronique de l'homéostasie du glucose.

Aperçu du métabolisme du glucose dans le foie

Dans des conditions d'alimentation, les glucides alimentaires sont digérés et transformés par diverses glucosidases dans le tube digestif, et les monosaccharides résultants, principalement l'hexose glucose, sont transportés dans divers tissus en tant que carburant principal pour la génération d'ATP.1 Dans la plupart des tissus de mammifères, le catabolisme du glucose en pyruvate, appelé glycolyse, est préservé en tant que voie majeure dans l'obtention de l'ATP. Dans les tissus avec des mitochondries abondantes, le pyruvate cytosolique est transporté dans la matrice mitochondriale, converti en acétyl-CoA par le complexe pyruvate déshydrogénase et incorporé dans le cycle de l'acide tricarboxylique en conjonction avec l'oxaloacétate. Le cycle génère de l'énergie équivalente à l'ATP (c'est-à-dire au GTP) ainsi qu'au NADH et au FADH2, qui servent de porteurs d'électrons importants pour la phosphorylation oxydative de la chaîne de transport d'électrons, entraînant la génération d'ATP.

Dans certains cas, tels que les globules rouges dépourvus de mitochondries ou de cellules dans des conditions ischémiques, le pyruvate est converti en lactate dans le cytosol pour régénérer le NAD+ qui est nécessaire pour la génération continue d'ATP par phosphorylation au niveau du substrat via la glycolyse anaérobie. Les glucides en excès dans le foie sont d'abord convertis en glycogène, une forme de stockage du glucose chez les animaux, par la glycogenèse. De plus, dans un régime riche en glucides, les glucides en excès sont également convertis en acides gras via la lipogenèse à l'aide de l'acétyl-CoA généré à partir du pyruvate entraîné par la glycolyse, qui est incorporé dans des lipoprotéines de très faible densité pour le transport vers le tissu adipeux blanc pour le stockage. .2 La régulation du métabolisme du glycogène est examinée en détail dans cette section, et le contrôle transcriptionnel de la glycolyse et de la lipogenèse est décrit dans la section suivante.

À jeun, le foie joue un rôle majeur dans la production de glucose en tant que carburant pour d'autres tissus, tels que le cerveau, les globules rouges et les muscles. Initialement, une augmentation de l'hormone pancréatique glucagon initie la cascade d'action de la kinase (indiquée ci-dessous en détail) qui libère le glucose du glycogène stocké via la glycogénolyse.1 Normalement, le glycogène stocké est essentiel pour maintenir l'homéostasie du glucose chez les mammifères pendant une période de jeûne nocturne. Au cours d'un jeûne ou d'une famine à plus long terme, la quasi-totalité du glycogène stocké dans le foie est épuisé (après ~ 30 h de jeûne), et de novo la synthèse du glucose ou gluconéogenèse est responsable de la génération de glucose comme carburant pour d'autres tissus. Les principaux précurseurs non glucidiques de la néoglucogenèse sont le lactate, qui est transporté à partir des tissus périphériques tels que les muscles squelettiques ou les globules rouges, et le glycérol, qui est libéré des tissus adipeux via une lipolyse améliorée pendant le jeûne. La plupart des précurseurs initiaux de la néoglucogenèse sont générés dans les mitochondries (à l'exception du glycérol 3-phosphate via l'activité glycérol kinase), mais la majorité de la réaction se produit dans la partie cytosolique de la cellule. Le mécanisme de régulation complexe est délimité en détail dans la section suivante, en mettant l'accent sur le contrôle transcriptionnel des principaux gènes d'enzymes de régulation.

Régulation du métabolisme du glycogène dans le foie

L'accumulation de glycogène dans le foie pendant les conditions d'alimentation fournit une forme de stockage de glucose qui peut être utilisée en période de consommation alimentaire réduite (Figure 1). Plusieurs couches de régulation sont nécessaires pour ce processus à la fois pour l'activation de la glycogène synthase, qui est une enzyme clé de la glycogénèse (synthèse du glycogène), et pour l'inhibition de la glycogène phosphorylase, qui est une enzyme clé de la glycogénolyse (dégradation du glycogène) dans le foie. . La glycogène synthase est une enzyme majeure qui facilite l'allongement des chaînes de glycogène en catalysant le transfert du résidu glucose de l'UDP-glucose vers l'extrémité non réductrice d'une branche glycogène préexistante pour produire une nouvelle liaison glycosidique 1→4. La régulation de la glycogène synthase a été principalement étudiée en utilisant une isoforme spécifique du muscle. Dans le muscle, la glycogène synthase est inactivée par phosphorylation sur plusieurs résidus sérine par diverses sérine/thréonine kinases telles que la caséine kinase-1, la protéine kinase A (PKA) et la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3). Plus particulièrement, la phosphorylation de la glycogène synthase par GSK-3 au niveau des résidus sérine 640, 644 et 648 a été liée à la modification post-traductionnelle inhibitrice la plus importante pour son activité catalytique.

Régulation du métabolisme hépatique du glycogène. À jeun, le glucagon et l'épinéphrine induisent des cascades de signalisation dépendantes de l'AMPc, conduisant à l'activation de la glycogène phosphorylase et de la glycogénolyse tout en inhibant la glycogenèse. À l'inverse, l'alimentation améliore la signalisation médiée par l'insuline dans le foie, conduisant à l'activation à la fois de PP1 et d'Akt, favorisant ainsi la synthèse du glycogène en réponse à l'augmentation de l'absorption du glucose dans le foie. Voir le texte principal pour des voies réglementaires plus spécifiques. AMPc, AMP cyclique.

À jeun, la GSK-3 déphosphorylée et active phosphorylée et inactive la glycogène synthase, conduisant à l'inhibition de la synthèse hépatique du glycogène. Lors de l'alimentation, une augmentation de la signalisation de l'insuline active Akt dans la cellule, qui à son tour phosphoryle et inactive la GSK-3, entraînant ainsi l'activation de la glycogène synthase. De plus, des concentrations accrues de glucose 6-phosphate activent de manière allostérique cette enzyme, potentialisant ainsi son activité catalytique dans des conditions d'alimentation.3, 4 Une publication récente s'oppose au rôle de la GSK-3 dans la régulation de l'isoforme spécifique du foie de la glycogène synthase. Dans cette étude, Guinovart et al.5 muté les résidus sérine correspondants qui sont régulés par GSK-3 dans l'isoforme hépatique de la glycogène synthase. Ils ont découvert que la mutation de ces résidus n'affectait pas l'activité enzymatique globale, mais que la mutation de la sérine 7 en alanine, un site reconnu et régulé par la PKA, entraînait une augmentation de l'activité de cette enzyme. Une étude plus approfondie est nécessaire pour déterminer si ces résultats peuvent être vérifiés in vivo en utilisant des modèles animaux tels que des souris knock-in spécifiques du foie pour la glycogène synthase du foie S7A. La protéine phosphatase 1 (PP1) peut être responsable de la déphosphorylation et de l'activation de la glycogène synthase. En conséquence, il a été démontré que le glucose et l'insuline activent l'activité de PP1, tandis que le glucagon et l'épinéphrine ont été liés à l'inhibition de son activité.

La glycogène phosphorylase est une enzyme majeure impliquée dans la glycogénolyse (Figure 1). Cette enzyme catalyse la réaction d'élimination d'un résidu glucose de l'extrémité non réductrice d'une chaîne de glycogène, conduisant à la génération de glucose 1-phosphate.6 Le glucose 1-phosphate peut être converti en glucose 6-phosphate par la phosphoglucomutase, et le glucose 6-phosphate peut être incorporé dans la glycolyse ou encore converti en glucose par la glucose 6-phosphatase, selon l'état énergétique de l'organisme. La glycogène phosphorylase est active lorsqu'elle est phosphorylée au niveau de son résidu sérine 14. La phosphorylation de la glycogène phosphorylase nécessite un mécanisme en cascade d'épinéphrine et de glucagon dans le foie. Lors de l'activation des Gαs par la liaison d'hormones aux récepteurs couplés aux protéines G de surface cellulaire (récepteur bêta adrénergique ou récepteur du glucagon), les taux d'AMP cyclique intracellulaire (AMPc) augmentent via l'adénylate cyclase, conduisant à l'activation de la PKA. La PKA est alors responsable de la phosphorylation et de l'activation de la glycogène phosphorylase kinase, qui à son tour phosphoryle et active la glycogène phosphorylase pour améliorer la dégradation du glycogène. Dans des conditions d'alimentation, cette cascade de kinases est inactive en raison du manque de sécrétion d'hormones cataboliques. De plus, l'insuline favorise l'activation de la PP1, qui déphosphoryle et inactive la glycogène phosphorylase. Essentiellement, l'insuline, une hormone anabolique, favorise la glycogenèse et inhibe la glycogénolyse via l'activation de PP1, conduisant à la déphosphorylation de la glycogène phosphorylase (inactivation) et de la glycogène synthase (activation), et via l'activation d'Akt, conduisant à la phosphorylation de GSK-3 (inactivation) qui est incapable de phosphoryler et d'inactiver la glycogène synthase.

Contrôle de la glycolyse hépatique

Comme indiqué ci-dessus, la glycolyse est essentielle au catabolisme du glucose dans la plupart des cellules pour générer de l'énergie. Les principales enzymes limitant la vitesse de cette voie comprennent la glucokinase (GK, également appelée hexokinase IV), qui convertit le glucose en glucose 6-phosphate ; la phosphofructokinase-1 (PFK-1), qui convertit le fructose 6-bisphosphate en fructose 1,6-bisphosphate ; et la pyruvate kinase de type hépatique (L-PK), qui convertit le phosphoénolpyruvate (PEP) en pyruvate dans le foie. Ces enzymes sont étroitement régulées par des médiateurs allostériques qui favorisent généralement le catabolisme du glucose dans la cellule.2, 7, 8, 9

La GK est une hexokinase à Km élevée qui est présente dans le foie et les cellules bêta du pancréas, fonctionnant ainsi comme un capteur de glucose pour chaque type de cellule. Contrairement aux autres isotypes d'hexokinase, l'activité de la GK n'est pas allostériquement inhibée par son produit catalytique, le glucose 6-phosphate dans la cellule, permettant ainsi au foie d'utiliser en continu le glucose pour la glycolyse dans des conditions de disponibilité accrue du glucose, comme pendant l'alimentation. La GK est régulée via son interaction avec la protéine régulatrice de la glucokinase (GKRP). Dans la faible concentration de glucose intracellulaire pendant le jeûne, la liaison de GK et GKRP est renforcée par le fructose 6-phosphate, conduisant à la localisation nucléaire de ce complexe protéique. Des concentrations plus élevées de glucose pendant l'alimentation rivalisent avec le fructose 6-phosphate pour lier ce complexe, ce qui favorise la localisation cytosolique de la GK libérée par la GKRP, provoquant ainsi l'augmentation de la production de glucose 6-phosphate dans ce contexte.10

PFK-1 catalyse l'étape métaboliquement irréversible qui engage essentiellement le glucose dans la glycolyse. Cette activité enzymatique est allostériquement inhibée par l'ATP et le citrate, qui indiquent généralement un signe d'abondance énergétique. Réciproquement, il est activé allostériquement par l'ADP ou l'AMP, ce qui le rend plus efficace pour provoquer la glycolyse pour produire plus d'ATP dans la cellule. De plus, l'activité de PFK-1 est allostériquement activée par le fructose 2,6-bisphosphate (F26BP), un métabolite non glycolytique essentiel à la régulation du métabolisme du glucose dans le foie. F26BP est généré à partir du fructose 6-phosphate par la partie kinase d'une enzyme bifonctionnelle qui contient à la fois un domaine kinase (phosphofructokinase-2, PFK-2) et un domaine phosphatase (fructose 2,6-bisphosphatase, F-2,6-Pase ). PFK-2 est activé par la déphosphorylation insulino-dépendante d'une enzyme bifonctionnelle qui active l'activité de PFK-2 et inhibe simultanément l'activité de la F-2,6-Pase pour favoriser l'augmentation de la concentration de F26BP. L'activation de la PKA médiée par le glucagon est responsable de la phosphorylation et de l'inactivation de la partie kinase de cette enzyme.7

Contrairement à son homologue musculaire, la L-PK est également une étape régulatrice critique dans le contrôle de la glycolyse dans le foie. Comme dans le cas d'autres enzymes glycolytiques, l'activité L-PK est régulée à la fois par des médiateurs allostériques et des modifications post-traductionnelles. L'activité L-PK est activée allostériquement par le fructose 1,6-bisphosphate, un indicateur de la glycolyse active. En revanche, son activité est allostériquement inhibée par l'ATP, l'acétyl-CoA et les acides gras à longue chaîne, qui signalent tous un approvisionnement énergétique abondant. De plus, l'acide aminé alanine inhibe son activité, car il peut être facilement converti en pyruvate par une réaction de transamination. La L-PK est inhibée par la PKA à la suite d'une augmentation de l'AMPc intracellulaire induite par le glucagon pendant le jeûne et est activée par la déphosphorylation induite par l'insuline dans des conditions d'alimentation.7

En plus de la régulation aiguë des enzymes régulatrices clés, la glycolyse est régulée par un mécanisme transcriptionnel qui est activé pendant les conditions d'alimentation. Deux facteurs de transcription majeurs, la protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols 1c (SREBP-1c) et la protéine de liaison aux éléments de réponse aux glucides (ChREBP), sont responsables de l'activation transcriptionnelle non seulement des gènes des enzymes glycolytiques, mais aussi des gènes impliqués dans la biosynthèse des acides gras (tels que l'acide gras synthase (FAS), l'acétyl-CoA carboxylase (ACC) et la stéaroyl-CoA désaturase 1 (SCD1)) et la formation de triacylglycérol (comme la glycérol 3-phosphate acyltransférase (GPAT) et la diacylglycérol acyltransférase 2 (DGAT2)), un processus qui est normalement activé par un régime riche en glucides (Figure 2).11 Parce que ces processus sont souvent régulés de manière coordonnée, c'est-à-dire activés pendant l'alimentation et inhibés par le jeûne, ils sont parfois appelés collectivement lipogenèse.

Régulation de la glycolyse hépatique. Dans des conditions d'alimentation, l'augmentation de l'absorption de glucose dans les hépatocytes favorise la glycolyse et la lipogenèse pour générer des triglycérides comme formes de stockage de carburant. Ce processus est régulé transcriptionnellement par deux facteurs de transcription majeurs dans le foie, l'hétérodimère SREBP-1c et ChREBP-Mlx, qui interviennent respectivement dans la réponse à l'insuline et au glucose. Voir le texte principal pour des voies réglementaires plus spécifiques.

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Les SREBP sont les principaux régulateurs du métabolisme des lipides chez les mammifères. Ils sont membres des familles de facteurs de transcription de base de type hélice-boucle-hélice leucine zipper (b/HLH/LZ) comprenant SREBP-1a, SREBP-1c et SREBP-2. SREBP est traduit par une forme précurseur liée au réticulum endoplasmique (ER) qui contient le domaine du facteur de transcription N-terminal et le domaine régulateur C-terminal lié au domaine transmembranaire central.12 Au sein de cette famille de facteurs de transcription, SREBP-2 est liée au contrôle de l'absorption ou de la biosynthèse du cholestérol dans le foie par l'activation transcriptionnelle des gènes impliqués dans la voie, notamment le récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR), le 3-hydroxy-3-méthylglutaryl -coenzyme A réductase (HMGCR), hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A synthase 1 (HMGCS1) et farnésyl diphosphate synthase (FDPS). SREBP-1c, cependant, active les gènes codant pour les enzymes de la lipogenèse (FAS, ACC, SCD1 et DGAT2) ainsi que GK, qui est une première enzyme dans l'étape d'engagement de l'utilisation du glucose dans le foie. En effet, des souris knock-out SREBP-1c spécifiques du foie ont montré une activation altérée des gènes lipogéniques dans un régime riche en glucides, confirmant ainsi l'importance de ce facteur de transcription dans la régulation de la glycolyse hépatique et de la biosynthèse des acides gras.13 SREBP-1a n'est pas fortement exprimé dans le foie mais s'est avéré être impliqué dans la formation d'inflammasomes en réponse au traitement aux lipopolysaccharides (LPS) dans les macrophages par activation transcriptionnelle de Nlrp1.14 La régulation de SREBP-2 et SREBP-1c est assez distincte dans le foie. L'expression de SREBP-2 n'est pas contrôlée par les stérols, mais son traitement protéolytique est étroitement régulé par les concentrations intracellulaires de cholestérol. Il est normalement lié dans le RE via l'interaction de la protéine d'activation du clivage SREBP (SCAP) et de la protéine du gène induit par l'insuline (INSIG) en présence de taux de cholestérol intracellulaire élevés, et la réduction de la concentration de cholestérol libère l'interaction de SCAP et le complexe SREBP-2/INSIG, entraînant la translocation de ce dernier complexe dans l'appareil de Golgi et la libération du facteur SREBP-2 actif par des clivages protéolytiques séquentiels.15 Contrairement à SREBP-2, SREBP-1c est principalement régulée au niveau de la transcription par l'insuline. Le facteur de transcription exact qui médie ce signal insulino-dépendant n'est pas encore clair, bien que SREBP-1c lui-même puisse être impliqué dans le processus dans le cadre d'une boucle d'autorégulation. Il est intéressant de noter que le récepteur X du foie du facteur de transcription sensible à l'oxystérol (LXR) contrôle la transcription de SREBP-1c, suggérant que SREBP-1c et SREBP-2 pourraient être régulés différemment en réponse aux taux de cholestérol cellulaire.16 Des études récentes ont révélé l'implication de diverses kinases dans le contrôle de l'activité de SREBP-1c. Dans les cellules HepG2, il a été démontré que la PKA réduisait la capacité de liaison à l'ADN de SREBP-1a par la phosphorylation de la sérine 338 (équivalent de la sérine 265 pour SREBP-1c).17 Un rapport de Bengoechea et Ericsson a suggéré que la GSK-3, une kinase connue pour réduire la synthèse du glycogène en ciblant la glycogène synthase, régule négativement l'activité de SREBP-1 via la phosphorylation du résidu C-terminal qui favorise la dégradation dépendante de l'ubiquitine ligase Fbw7 de SREBP- 1 protéines.18 De plus, la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) et sa kinase inductible par le sel de kinase (SIK) 1 sont impliquées dans la régulation négative de son activité par phosphorylation inhibitrice (sérine 372 pour l'AMPK, qui bloque la protéolyse et la localisation nucléaire de SREBP -1c, et sérine 329 pour SIK1, qui réduit directement son activité transcriptionnelle).19, 20 Ces données suggèrent que le réglage fin de l'activité de SREBP-1c est essentiel au maintien de l'homéostasie du glucose et des lipides dans le foie.

L'autre facteur de transcription important pour contrôler la glycolyse et la biosynthèse des acides gras dans le foie est ChREBP. La ChREBP était initialement connue sous le nom de région critique du syndrome de Williams-Beuren 14 (WBSCR14) et était considérée comme l'un des gènes potentiels à l'origine du syndrome de Williams-Beuren.Plus tard, en utilisant un élément de réponse glucidique (ChoRE) de L-PK, ChREBP a été isolé en tant que facteur de transcription authentique pour lier ChoRE des promoteurs glycolytiques.21 En effet, la ChREBP est fortement exprimée dans les tissus actifs dans la lipogenèse tels que le foie, les adipocytes bruns, les adipocytes blancs, l'intestin grêle et les reins. Comme dans le cas de SREBP, ChREBP appartient à la famille des facteurs de transcription b/HLH/LZ et forme un hétérodimère avec un autre facteur de transcription b/HLH/LZ Max-like protein X (Mlx) sur le promoteur glycolytique.22 Comme dans le cas de la SREBP-1c, l'expression de la ChREBP est augmentée dans le foie à la suite d'un régime riche en glucides, et l'effet a été récapitulé dans les hépatocytes primaires avec un traitement riche en glucose.

Un rapport récent a en effet suggéré un rôle pour LXR dans l'activation transcriptionnelle de ChREBP en réponse au glucose, bien que l'étude doive être davantage vérifiée car la réponse transcriptionnelle est démontrée non seulement par le traitement du D-glucose, une forme naturelle de glucose présente chez les animaux, mais aussi par le traitement du L-glucose non naturel, une forme de glucose qui n'est pas connue pour activer la lipogenèse dans le foie.23 De plus, des études réalisées sur des souris knock-out pour LXR n'ont révélé aucun changement dans l'expression de ChREBP dans le foie, plaidant contre le rôle de LXR dans le contrôle de ChREBP.24 Il est également démontré que le glucose régule l'activité de la ChREBP en contrôlant sa localisation nucléaire. Il existe trois résidus sérine/thréonine importants qui sont ciblés par les sérine/thréonine kinases. Il a été démontré que la PKA phosphorylait la sérine 196, qui est essentielle pour la localisation cellulaire, et la thréonine 666, qui est essentielle pour sa capacité de liaison à l'ADN, tandis que l'AMPK phosphorylate la sérine 568 dicte sa capacité de liaison à l'ADN. Les trois sites sont phosphorylés à jeun par ces kinases et sont déphosphorylés sous alimentation par l'activité médiée par le xylulose 5-phosphate (X5P) de la protéine phosphatase 2A (PP2A).25, 26 Cependant, le modèle actuel doit être vérifié davantage en raison des données contrastées qui ont été publiées concernant le rôle de ces phosphorylations sur l'activité de la ChREBP.

Premièrement, des concentrations élevées de glucose dans les hépatocytes primaires n'entraînent pas de diminution des niveaux d'AMPc ou de l'activité PKA, ce qui suggère que d'autres signaux pourraient être nécessaires pour médier la translocation nucléaire glucodépendante élevée de ChREBP. En outre, un mutant de sérine en alanine de ChREBP nécessite toujours un taux de glucose élevé pour sa pleine activité, ce qui suggère que des actions supplémentaires sont nécessaires pour récapituler l'activation/la localisation nucléaire élevée de la ChREBP dans le foie.27, 28 Le rôle physiologique de ChREBP dans le métabolisme hépatique du glucose a été vérifié par in vivo études. Les souris knock-out ChREBP sont nées dans un rapport mendélien et n'ont montré aucun problème de développement. Les animaux knock-out ont montré des niveaux de triacylglycérol hépatiques réduits ainsi qu'une réduction de l'expression des gènes lipogéniques, confirmant ainsi le rôle de ChREBP dans le contrôle de la glycolyse hépatique et de la synthèse des acides gras.29 Fait intéressant, l'augmentation compensatoire du glycogène a été observée dans le foie de ces souris, suggérant que ces souris se sont adaptées pour stocker plus de glycogène comme forme de stockage de carburant par opposition au triacylglycérol. Dans le foie de souris ob/ob, une accumulation accrue de ChREBP nucléaire a été démontrée, suggérant que ce phénomène pourrait être causal du phénotype de stéatose hépatique chez ces souris. En effet, le knockdown de ChREBP chez les souris ob/ob a réduit le taux de lipogenèse avec une diminution de l'expression de la plupart des gènes lipogéniques.30 De plus, l'épuisement de la ChREBP hépatique chez les souris ob/ob a amélioré l'hyperglycémie, l'hyperlipidémie et l'hyperinsulinémie, suggérant que la régulation de la ChREBP pourrait être critique dans le contrôle des troubles métaboliques en présence d'obésité et de résistance à l'insuline.

Contrôle de la néoglucogenèse hépatique

Le jeûne prolongé ou la famine induit la synthèse de novo de glucose à partir de précurseurs non glucidiques, appelée gluconéogenèse hépatique. Ce processus commence à partir de la conversion du pyruvate en oxaloacétate par la pyruvate carboxylase (PC) dans les mitochondries et se termine finalement par la conversion en glucose via plusieurs processus enzymatiques dans le cytosol.7, 8, 9 Parmi les substrats de la néoglucogenèse figurent les acides aminés, qui peuvent être convertis soit en pyruvate, soit en intermédiaires du cycle des acides tricarboxyliques ; le lactate, qui peut être transformé en pyruvate par la lactate déshydrogénase ; et le glycérol (provenant d'une lipolyse accrue dans les adipocytes blancs à jeun), qui peut être converti en phosphate de dihydroxyacétone, un intermédiaire gluconéogène (un processus en deux étapes catalysé par la glycérol kinase et la glycérol 3-phosphate déshydrogénase). Les enzymes régulatrices clés de cette voie, notamment la glucose 6-phosphatase (G6Pase), la fructose 1,6-bisphosphatase (Fbpase1), la PC et la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK), sont activées à jeun pour améliorer le flux gluconéogène dans ce cadre.

L'acétyl-CoA mitochondrial (dérivé de l'oxydation accrue des acides gras à jeun) fonctionne comme un activateur allostérique clé du PC, conduisant à une production accrue d'oxaloacétate pour la gluconéogenèse. De plus, il a été démontré que F26BP, qui est un régulateur allostérique clé de la glycolyse en activant PFK-1, inhibe la gluconéogenèse via l'inhibition allostérique de Fbpase1, qui aide à contrôler réciproquement la gluconéogenèse et la glycolyse sous différents états alimentaires. Parce que Fbpase2 est activé mais PFK-2 est inhibé à jeun, le manque de F26BP permet l'activation de Fbpase1 et l'augmentation de la production de fructose 6-phosphate dans la gluconéogenèse. L'activation chronique de la néoglucogenèse est finalement réalisée via des mécanismes transcriptionnels. Les principaux facteurs transcriptionnels qui induisent des gènes gluconéogènes comprennent CREB, FoxO1 et plusieurs récepteurs nucléaires (Figure 3).31

Régulation de la néoglucogenèse hépatique. À jeun, la néoglucogenèse hépatique est améliorée par une diminution de la concentration d'insuline et une augmentation de la concentration d'hormones de contre-régulation de l'insuline telles que le glucagon. CREB/CRTC2, FoxO1 et une famille de récepteurs nucléaires sont essentiels pour coordonner l'activation à jeun de la néoglucogenèse dans le foie. FoxO1, boîte de fourche O 1

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À jeun, le glucagon et l'épinéphrine peuvent augmenter la concentration d'AMPc dans le foie via l'activation de l'adénylate cyclase, entraînant l'activation de la PKA et l'induction subséquente de CREB via sa phosphorylation de la sérine 133. L'événement de phosphorylation est crucial dans le recrutement des histones acétyltransférases (HAT) CBP/p300, conduisant à l'acétylation des histones H3 et H4 et à l'activation transcriptionnelle des gènes cibles.32, 33 La transcription dépendante de CREB est encore améliorée par l'association avec des coactivateurs transcriptionnels supplémentaires. le promoteur.34, 35, 36 Le rôle de CREB dans le contrôle de la néoglucogenèse hépatique a été confirmé par in vivo études en utilisant des souris transgéniques ACREB (inhibiteur de CREB) pilotées par le promoteur de l'albumine et des modèles de souris knockdown CREB à médiation par siRNA.37, 38 Dans les deux modèles murins, l'inactivation de CREB a réduit la glycémie et l'expression des gènes gluconéogènes chez la souris, montrant que CREB est un véritable régulateur transcriptionnel physiologique de la néoglucogenèse hépatique. in vivo. En revanche, le rôle de la CBP dans la néoglucogenèse est encore controversé. La perturbation de l'interaction CREB-CBP ne semble pas affecter l'homéostasie du glucose car les souris présentant une expression stable de CBP mutante incapable de se lier à CREB ont montré une glycémie normale.36 En outre, les souris mutantes produisant des produits nuls CH1 (domaine ΔCH1-un qui est essentiel pour la dépression de l'activité CBP médiée par l'insuline) présentaient une néoglucogenèse à jeun normale.39 Ainsi, d'autres études sont nécessaires pour décrire le rôle potentiel des HAT dans le contrôle transcriptionnel de l'activité CREB dans ce contexte.

La famille CRTC de coactivateurs transcriptionnels se compose de CRTC1, CRTC2 et CRTC3, qui ont été isolés par le criblage de la bibliothèque d'expression en tant qu'activateurs de la transcription CREB-dépendante.34 L'activité du CRTC est régulée par la localisation cellulaire, et la famille AMPK de sérine/thréonine kinases, comme AMPK, SIK1 ou SIK2, s'est avérée impliquée dans la phosphorylation inhibitrice de ce facteur (sérine 171 pour CRTC2).40 De plus, le statut de phosphorylation du CRTC est régulé par une paire de sérine/thréonine phosphatases (PP2B ou PP4) en réponse à la signalisation de l'AMPc ou à la concentration de calcium dans la cellule.41, 42 L'activité du CRTC est également renforcée par O-GlcNAcylation sur la sérine 171 et méthylation de l'arginine par la protéine arginine méthyltransférase (PRMT) 6.43, 44 Parmi les membres de la famille, CRTC2 est l'isoforme prédominante dans le foie. Des études récentes ont délimité le rôle du CRTC2 dans la régulation de la néoglucogenèse hépatique in vivo. Knockdown de CRTC2 chez la souris par ARNi réduit les niveaux de glucose dans le sang et conduit à une répression concomitante de l'expression des gènes gluconéogènes.36 De plus, les souris knock-out pour CRTC2 ont affiché des taux de glucose plasmatique inférieurs et une meilleure tolérance au glucose, montrant en effet que CRTC2 est crucial dans le contrôle du métabolisme hépatique du glucose. in vivo.45 Une étude récente a indiqué que CRTC2 pourrait également co-activer d'autres facteurs de transcription bZIP qui sont impliqués dans la régulation de l'homéostasie du glucose.46, 47 Une étude plus approfondie est nécessaire pour délimiter les contributions potentielles d'autres facteurs bZIP dans le contrôle de la néoglucogenèse hépatique en utilisant des modèles de souris knock-out spécifiques aux tissus.

La boîte forkhead O (FoxOs) appartient à une classe de familles de transcription forkhead, qui reconnaissent l'élément de réponse insulinique riche en AT sur le promoteur.48, 49 Des quatre isoformes principales chez les mammifères (FoxO1, FoxO3, FoxO4 et FoxO6), FoxO1 est l'isoforme prédominante dans le foie. L'activité de cette protéine est également régulée par une localisation subcellulaire dépendante de la phosphorylation, et trois résidus majeurs de sérine et de thréonine (thréonine 24, sérine 253 et sérine 316 pour le FoxO1 murin) sont ciblés par la voie insuline/Akt. Après phosphorylation, FoxO1 se déplace vers le cytosol via une association avec 14-3-3, où il est dégradé par la voie dépendante de l'ubiquitine/protéasome.50, 51, 52 En plus de la phosphorylation, FoxO1 s'est avéré être régulé par l'acétylation dépendante de la HAT de résidus de lysine spécifiques (lysine 242, 245 et 262 pour le FoxO1 murin), qui inhibent également son activité transcriptionnelle.53 Dans le foie, FoxO1 régule la gluconéogenèse hépatique via la régulation transcriptionnelle de gènes clés de la voie tels que PEPCK et G6Pase et est considéré comme un point régulateur majeur pour la répression de la gluconéogenèse hépatique à médiation par l'insuline.54 En effet, les souris avec un knock-out spécifique du foie de FoxO1 ont montré des taux de glucose plasmatique inférieurs à ceux associés à une production de glucose hépatique réduite, soulignant ainsi l'importance physiologique de ce facteur dans le contrôle de l'homéostasie du glucose. in vivo.54, 55 Comme dans le cas de CREB, FoxO1 nécessite des coactivateurs transcriptionnels pour une activité transcriptionnelle optimale.

Le coactivateur gamma du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes 1 alpha (PGC-1α), un coactivateur connu des récepteurs nucléaires, fonctionne comme un coactivateur transcriptionnel clé de FoxO1 dans la gluconéogenèse hépatique.56 La PGC-1α a été isolée à l'origine dans des adipocytes bruns et s'est avérée contrôler la thermogenèse adaptative en réponse au choc froid dans ce contexte.57 Dans le foie, l'expression de PGC-1α est régulée à la hausse dans des conditions de jeûne via un mécanisme dépendant de CRTC2-CREB et est essentielle pour maintenir une gluconéogenèse prolongée en cas de famine en améliorant l'activité transcriptionnelle de FoxO1 en tant que coactivateur.38, 57, 58 En effet, la déplétion de la PGC-1α hépatique chez la souris se traduit par une baisse de la glycémie à jeun avec une réduction concomitante de la néoglucogenèse hépatique, montrant ainsi la pertinence physiologique de ce coactivateur dans le contrôle de l'homéostasie du glucose.59, 60 Comme c'est le cas pour CRTC2, l'activité FoxO1 est renforcée par la méthylation de l'arginine par PRMT. Dans ce cas, PRMT1 favorise la diméthylation asymétrique de l'arginine 248 et 250 dans FoxO1, qui bloque la liaison d'Akt et la phosphorylation subséquente médiée par Akt du résidu sérine adjacent (sérine 253), améliorant ainsi la localisation nucléaire de FoxO1.61 Par conséquent, l'occupation de la chromatine de FoxO1 sur le promoteur gluconéogène et la gluconéogenèse elle-même sont augmentées en raison de la méthylation de l'arginine dépendante de PRMT1.62 La précipitation aiguë de PRMT1 hépatique chez la souris réduit la production de glucose médiée par FoxO1, confirmant que PRMT1 est crucial pour moduler l'activité de FoxO1 et la gluconéogenèse ultérieure dans le contexte physiologique.

Les récepteurs nucléaires appartiennent à la superfamille des facteurs de transcription qui possèdent deux motifs à doigt de zinc de type Cys2-His2 en tant que domaine de liaison à l'ADN ainsi que des domaines de transactivation indépendants et dépendants du ligand.63 Ce dernier domaine d'activation contient également un domaine de liaison au ligand. Les récepteurs nucléaires peuvent être classés dans l'un des trois sous-groupes en fonction de leur potentiel de formation de dimères. Les récepteurs nucléaires homodimères sont également appelés récepteurs cytosoliques car ils résident dans le cytosol et s'associent à des chaperons moléculaires tels que les protéines de choc thermique. En se liant au ligand, ils forment des homodimères et se translocation vers le noyau pour se lier à un élément de réponse spécifique appelé élément de réponse hormonale pour déclencher la réponse transcriptionnelle dépendante du ligand. La plupart des récepteurs d'hormones stéroïdes, tels que le récepteur des glucocorticoïdes (GR), le récepteur des œstrogènes (ER) et le récepteur de la progestérone (PR), appartiennent à cette sous-famille. En revanche, les récepteurs nucléaires hétérodimères résident dans le noyau et sont liés à leurs sites de liaison apparentés avec le récepteur de rétinoïde X (RXR) partenaire de liaison universel. En l'absence des ligands, ces facteurs répriment la transcription des gènes cibles en association avec des corépresseurs transcriptionnels tels que l'histone désacétylase ou le corépresseur des récepteurs nucléaires (NCoR)/médiateur de silençage des récepteurs des rétinoïdes et des hormones thyroïdiennes (SMRT). La liaison au ligand initie les changements de conformation de ces récepteurs nucléaires hétérodimères, ce qui favorise la dissociation des corépresseurs et l'association de coactivateurs tels que CBP/p300, la famille des coactivateurs de récepteurs stéroïdes p160 et PGC-1α.

Des exemples de cette classe de récepteurs nucléaires comprennent des membres des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes, des LXR, des récepteurs de vitamine D et des récepteurs d'hormones thyroïdiennes. Les sous-classes finales de récepteurs nucléaires sont des types qui fonctionnent comme des monomères. Ils manquent généralement de ligands endogènes spécifiques et sont souvent appelés récepteurs nucléaires orphelins. Certains d'entre eux sont également dépourvus de domaine de liaison à l'ADN et fonctionnent ainsi comme des répresseurs transcriptionnels de divers facteurs de transcription, y compris des membres de récepteurs nucléaires. Ils sont appelés récepteurs nucléaires orphelins atypiques. Parmi les récepteurs nucléaires homodimères, le rôle de GR a été lié au contrôle de la néoglucogenèse hépatique. Le GR est activé par le cortisol, qui est libéré par le cortex surrénalien en réponse à des stress chroniques tels qu'un jeûne prolongé.64, 65 Il a été démontré que GR se lie directement aux sites de liaison apparentés trouvés dans les promoteurs de gènes gluconéogènes tels que PEPCK et G6Pase et améliore la transcription de ces gènes dans des conditions de jeûne. Les mêmes éléments de réponse se sont également avérés être reconnus et régulés par le facteur nucléaire 4 des hépatocytes (HNF4), un membre des récepteurs nucléaires hétérodimères, ce qui suggère que ces récepteurs nucléaires pourraient fonctionner de manière coordonnée pour contrôler la gluconéogenèse hépatique en réponse au jeûne.58

Conformément à cette idée, l'activité de ces récepteurs nucléaires peut être efficacement intégrée par la fonction de co-activateur transcriptionnel PGC-1α. Récemment, le récepteur gamma lié aux œstrogènes (ERRγ), membre des récepteurs nucléaires monomères, s'est révélé impliqué dans la régulation de la néoglucogenèse hépatique.66, 67 Dans le foie, l'expression d'ERRγ est augmentée à jeun ou par résistance à l'insuline de manière CRTC2-CREB-dépendante. Ce facteur régule la néoglucogenèse hépatique en se liant à des éléments de réponse uniques qui sont distincts des sites de liaison aux récepteurs nucléaires connus dans les promoteurs de PEPCK et de G6Pase. L'inhibition de l'activité ERRγ par injection d'ARNi ou de l'agoniste inverse GSK5182 a efficacement réduit l'hyperglycémie chez les souris diabétiques, suggérant que le contrôle de ce facteur pourrait potentiellement être bénéfique dans le traitement des patients atteints de maladies métaboliques. Comme c'est le cas pour d'autres récepteurs nucléaires qui contrôlent la gluconéogenèse hépatique, l'activité ERRγ est encore renforcée par l'interaction avec le coactivateur transcriptionnel PGC-1α, montrant que ce coactivateur fonctionne comme un régulateur principal du métabolisme hépatique du glucose.

Trois membres de récepteurs nucléaires orphelins atypiques, le petit partenaire hétérodimère (SHP, également connu sous le nom de NR0B2) ; l'inversion sexuelle sensible à la dose, région critique d'hypoplasie surrénale, sur le chromosome X (DAX-1, également connu sous le nom de NR0B1) ; et la protéine de fermeture éclair à leucine interagissant avec SHP (SMILE) sont impliquées dans la répression transcriptionnelle de la néoglucogenèse hépatique.68, 69, 70 La SHP est exprimée de manière ubiquitaire dans les tissus des mammifères, l'expression la plus élevée se produisant dans le foie. Fait intéressant, la metformine active directement la transcription de SHP via une voie médiée par l'AMPK. SHP inhibe directement la transcription dépendante de l'AMPc en se liant à CREB, entraînant une association réduite de CREB avec CRTC2.71, 72 La surexpression médiée par l'adénovirus de SHP pourrait réduire efficacement les niveaux de glucose sanguin chez les souris diabétiques, montrant ainsi l'importance de cette voie dans le contrôle du métabolisme hépatique du glucose.

Ces résultats fournissent un double mécanisme pour qu'une voie dépendante de la metformine-AMPK inhibe la gluconéogenèse hépatique au niveau transcriptionnel ; une régulation aiguë de la phosphorylation de CRTC2 pour inhiber le circuit transcriptionnel CRTC2-CREB-dépendant ; et une régulation à plus long terme de la transcription gluconéogène par une expression SHP améliorée. Il a été démontré que DAX-1 et SMILE répriment la gluconéogenèse hépatique en inhibant les événements transcriptionnels dépendants de HNF4.73, 74 Il a été démontré que SIK1, un membre des kinases liées à l'AMPK, améliore l'expression de DAX-1 dans le foie, tandis qu'Akt active la transcription de SMILE pour cibler la voie HNF4 dans des conditions d'alimentation. Fait intéressant, il a été démontré que SMILE remplace directement PGC-1α à partir de HNF4 et des promoteurs gluconéogènes, suggérant que ce facteur pourrait potentiellement fonctionner comme un répresseur transcriptionnel majeur de la gluconéogenèse hépatique en réponse à la signalisation de l'insuline.Une étude plus approfondie est nécessaire pour bien comprendre la contribution relative de ces récepteurs nucléaires dans le contrôle de l'homéostasie du glucose dans des conditions physiologiques et pathologiques.

Remarques finales

Dans cette revue, nous avons tenté de décrire la compréhension actuelle de la régulation du métabolisme du glucose dans le foie des mammifères. Dans les conditions d'alimentation, le glucose, un monomère hexose majeur des glucides alimentaires, est absorbé dans le foie et oxydé via la glycolyse. L'excès de glucose qui n'est pas utilisé comme carburant immédiat pour l'énergie est initialement stocké sous forme de glycogène et est ensuite converti en triacylglycérols via la lipogenèse. La glycogenèse est activée via l'inactivation médiée par l'insuline Akt de la GSK-3, conduisant à l'activation de la glycogène synthase et à l'augmentation des réserves de glycogène dans le foie. L'insuline est également critique dans l'activation de PP1, qui fonctionne pour déphosphoryler et activer la glycogène synthase. De plus, PP1 inhibe la glycogénolyse via la déphosphorylation/inactivation de la glycogène phosphorylase. La glycolyse est contrôlée par la régulation de trois enzymes limitant la vitesse : GK, PFK-1 et L-PK. Les activités de ces enzymes sont régulées de manière aiguë par des régulateurs allostériques tels que l'ATP, l'AMP et la F26BP, mais sont également contrôlées au niveau de la transcription. Deux facteurs de transcription importants sont SREBP-1c et ChREBP, qui régulent non seulement les gènes d'enzymes glycolytiques susmentionnés, mais également les gènes codant pour les enzymes pour la biosynthèse des acides gras et la synthèse des triacylglycérols (collectivement appelés lipogenèse).

L'importance de ces facteurs de transcription dans le contrôle de la glycolyse et de la biosynthèse des acides gras a été vérifiée par des études sur souris knock-out, comme décrit dans le texte principal. Le foie joue également un rôle essentiel dans le contrôle de l'homéostasie du glucose à jeun. Initialement, les hormones de contre-régulation de l'insuline telles que le glucagon et l'épinéphrine sont essentielles pour activer les cascades de kinases induites par la PKA qui favorisent la glycogène phosphorylase et la glycogénolyse dans le foie, permettant ainsi à ce tissu de fournir suffisamment de carburant pour les tissus périphériques tels que le cerveau, les globules rouges et muscles. Par la suite, ces hormones ainsi que le cortisol surrénalien sont cruciales pour initier l'activation transcriptionnelle de la néoglucogenèse telle que PC, PEPCK et G6Pase. Les principaux facteurs de transcription impliqués dans la voie comprennent CREB, FoxO1 et des membres de récepteurs nucléaires, avec l'aide de coactivateurs transcriptionnels tels que CRTC, PGC-1α et PRMT. Ces réponses adaptatives sont essentielles pour maintenir l'homéostasie du glucose en période de famine chez les mammifères. Une étude plus approfondie est nécessaire en utilisant des souris knock-out spécifiques au foie pour chaque régulateur du métabolisme hépatique du glucose afin de mieux comprendre les mécanismes de contrôle complexes de l'homéostasie du glucose chez les mammifères.

Les références

  1. 1

    Nordlie RC, Foster JD, Lange AJ . Régulation de la production de glucose par le foie. Nutr Rev Nutr 1999; 19: 379–406.

    Article CAS Google Scholar

  2. 2

    Towle HC, Kaytor EN, Shih HM . Régulation de l'expression des gènes des enzymes lipogéniques par les glucides. Annu Rev Nutr 1997; 17: 405–433.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  3. 3

    Cafard PJ. Le glycogène et son métabolisme. Curr Mol Med 2002; 2: 101–120.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  4. 4

    van de Werve G, Jeanrenaud B . Métabolisme du glycogène hépatique: un aperçu. Diabète Metab Rev 1987; 3: 47–78.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  5. 5

    Ros S, Garcia-Rocha M, Dominguez J, Ferrer JC, Guinovart JJ . Contrôle de l'activité de la glycogène synthase hépatique et de la distribution intracellulaire par phosphorylation. Le J Biol Chem 2009; 284: 6370–6378.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  6. 6

    Agius L. Rôle de la glycogène phosphorylase dans le métabolisme hépatique du glycogène. Mol Aspects Med 2015; 46: 34–45.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  7. 7

    Pilkis SJ, Claus TH . Gluconéogénèse hépatique/glycolyse : régulation et relations structure/fonction des enzymes du cycle du substrat. Annu Rev Nutr 1991; 11: 465–515.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  8. 8

    Pilkis SJ, Claus TH, el-Maghrabi MR . Le rôle de l'AMP cyclique dans la régulation rapide et à long terme de la néoglucogenèse et de la glycolyse. Adv Second Messenger Phosphoprotéine Res 1988; 22: 175–191.

    Étudiant Google School CAS PubMed

  9. 9

    Pilkis SJ, el-Maghrabi MR, Claus TH . Régulation hormonale de la néoglucogenèse hépatique et de la glycolyse. Annu Rev Biochem 1988; 57: 755–783.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  10. 10

    Brouwers MC, Jacobs C, Bast A, Stehouwer CD, Schaper NC . La modulation de la protéine régulatrice de la glucokinase : une arme à double tranchant ? Tendances Mol Med 2015; 21: 583–594.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  11. 11

    Dentin R, Girard J, Postic C . La protéine de liaison aux éléments sensibles aux glucides (ChREBP) et la protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols-1c (SREBP-1c): deux régulateurs clés du métabolisme du glucose et de la synthèse des lipides dans le foie. Biochimie 2005; 87: 81–86.

    Article CAS Google Scholar

  12. 12

    Horton JD, Goldstein JL, Brown MS . SREBPs : activateurs du programme complet de synthèse du cholestérol et des acides gras dans le foie. J Clin Invest 2002; 109: 1125–1131.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  13. 13

    Shimano H, Yahagi N, Amemiya-Kudo M, Hasty AH, Osuga J, Tamura Y et al. Protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols-1 en tant que facteur de transcription clé pour l'induction nutritionnelle des gènes des enzymes lipogéniques. J Biol Chem 1999; 274: 35832–35839.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  14. 14

    Je suis SS, Yousef L, Blaschitz C, Liu JZ, Edwards RA, Young SG et al. Lier le métabolisme des lipides à la réponse immunitaire innée dans les macrophages grâce à la protéine de liaison à l'élément régulateur des stérols-1a. Cellule métab 2011; 13: 540–549.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  15. 15

    Jeon TI, Osborne TF . SREBPs : intégrateurs métaboliques en physiologie et métabolisme. Tendances Endocrinol Metab 2012; 23: 65–72.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  16. 16

    Repa JJ, Liang G, Ou J, Bashmakov Y, Lobaccaro JM, Shimomura I et al. Régulation du gène de la protéine-1c de liaison aux éléments régulateurs des stérols de souris (SREBP-1c) par les récepteurs d'oxystérol, LXRalpha et LXRbeta. Gènes Dev 2000; 14: 2819–2830.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  17. 17

    Lu M, Shyy JY. La protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols 1 est modulée négativement par la phosphorylation de la PKA. Am J Physiol Cell Physiol 2006; 290: C1477–C1486.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  18. 18

    Bengoechea-Alonso MT, Ericsson J . Une cascade de phosphorylation contrôle la dégradation de la SREBP1 active. J Biol Chem 2009; 284: 5885–5895.

    Article CAS Google Scholar

  19. 19

    Yoon YS, Seo WY, Lee MW, Kim ST, Koo SH. La kinase inductible par le sel régule la lipogenèse hépatique en contrôlant la phosphorylation de SREBP-1c. J Biol Chem 2009; 284: 10446–10452.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  20. 20

    Li Y, Xu S, Mihaylova MM, Zheng B, Hou X, Jiang B et al. L'AMPK phosphoryle et inhibe l'activité de la SREBP pour atténuer la stéatose hépatique et l'athérosclérose chez les souris résistantes à l'insuline induites par l'alimentation. Cellule métab 2011; 13: 376–388.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  21. 21

    Yamashita H, Takenoshita M, Sakurai M, Bruick RK, Henzel WJ, Shillinglaw W et al. Un facteur de transcription sensible au glucose qui régule le métabolisme des glucides dans le foie. Proc Natl Acad Sci États-Unis 2001; 98: 9116–9121.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  22. 22

    Ma L, Tsatsos NG, Towle HC . Rôle direct de ChREBP.Mlx dans la régulation des gènes hépatiques sensibles au glucose. J Biol Chem 2005; 280: 12019–12027.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  23. 23

    Mitro N, Mak PA, Vargas L, Godio C, Hampton E, Molteni V et al. Le récepteur nucléaire LXR est un capteur de glucose. La nature 2007; 445: 219–223.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  24. 24

    Denechaud PD, Bossard P, Lobaccaro JM, Millatt L, Staels B, Girard J et al. ChREBP, mais pas les LXR, est nécessaire pour l'induction de gènes régulés par le glucose dans le foie de souris. J Clin Invest 2008; 118: 956–964.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  25. 25

    Kawaguchi T, Osatomi K, Yamashita H, Kabashima T, Uyeda K . Mécanisme de l'effet « d'épargne » des acides gras sur la transcription induite par le glucose : régulation de la protéine de liaison aux éléments sensibles aux glucides par la protéine kinase activée par l'AMP. J Biol Chem 2002; 277: 3829–3835.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  26. 26

    Kawaguchi T, Takenoshita M, Kabashima T, Uyeda K . Le glucose et l'AMPc régulent le gène de la pyruvate kinase de type L par phosphorylation/déphosphorylation de la protéine de liaison à l'élément de réponse aux glucides. Proc Natl Acad Sci États-Unis 2001; 98: 13710–13715.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  27. 27

    Tsatsos NG, Davies MN, O'Callaghan BL, Towle HC . Identification et fonction de la phosphorylation dans le facteur de transcription régulé par le glucose ChREBP. Biochem J 2008; 411: 261–270.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  28. 28

    Tsatsos NG, Towle HC . L'activation du glucose de ChREBP dans les hépatocytes se produit via un mécanisme en deux étapes. Biochem Biophys Res Commun 2006; 340: 449–456.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  29. 29

    Iizuka K, Horikawa Y . ChREBP : un facteur de transcription activé par le glucose impliqué dans le développement du syndrome métabolique. Endocr J 2008; 55: 617–624.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  30. 30

    Dentin R, Benhamed F, Hainaut I, Fauveau V, Foufelle F, Dyck JR et al. L'inhibition spécifique du foie de ChREBP améliore la stéatose hépatique et la résistance à l'insuline chez les souris ob/ob. Diabète 2006; 55: 2159–2170.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  31. 31

    Oh KJ, Han HS, Kim MJ, Koo SH. CREB et FoxO1 : deux facteurs de transcription pour la régulation de la néoglucogenèse hépatique. Représentant BMB 2013; 46: 567–574.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  32. 32

    Arias J, Alberts AS, Brindle P, Claret FX, Smeal T, Karin M et al. L'activation de l'AMPc et des gènes sensibles aux mitogènes repose sur un facteur nucléaire commun. La nature 1994; 370: 226–229.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  33. 33

    Chrivia JC, Kwok RP, Lamb N, Hagiwara M, Montminy MR, Goodman RH . Le CREB phosphorylé se lie spécifiquement à la protéine nucléaire CBP. La nature 1993; 365: 855–859.

    Article CAS Google Scholar

  34. 34

    Altarejos JY, Montminy M . Les co-activateurs du CREB et du CRTC : capteurs de signaux hormonaux et métaboliques. Nat Rev Mol Cell Biol 2011; 12: 141–151.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  35. 35

    Conkright MD, Canettieri G, Screaton R, Guzman E, Miraglia L, Hogenesch JB et al. TORCs : transducteurs d'activité CREB régulée. Cellule Mol 2003; 12 (2): 413–423.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  36. 36

    Koo SH, Flechner L, Qi L, Zhang X, Screaton RA, Jeffries S et al. Le coactivateur CREB TORC2 est un régulateur clé du métabolisme du glucose à jeun. La nature 2005; 437: 1109–1111.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  37. 37

    Erion DM, Ignatova ID, Yonemitsu S, Nagai Y, Chatterjee P, Weismann D et al. Prévention de la stéatose hépatique et de la résistance à l'insuline hépatique par knockdown de la protéine de liaison à l'élément de réponse cAMP. Cellule métab 2009; 10: 499–506.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  38. 38

    Herzig S, Long F, Jhala US, Hedrick S, Quinn R, Bauer A et al. CREB régule la néoglucogenèse hépatique par l'intermédiaire du coactivateur PGC-1. La nature 2001; 413: 179–183.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  39. 39

    Bedford DC, Kasper LH, Wang R, Chang Y, Green DR, Brindle PK. La perturbation de la structure du domaine CH1 dans les acétyltransférases CBP et p300 donne des souris maigres avec un contrôle métabolique accru. Cellule métab 2011; 14: 219–230.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  40. 40

    Screaton RA, Conkright MD, Katoh Y, Meilleur JL, Canettieri G, Jeffries S et al. Le coactivateur CREB TORC2 fonctionne comme un détecteur de coïncidence sensible au calcium et à l'AMPc. Cellule 2004; 119: 61–74.

    Article CAS Google Scholar

  41. 41

    Wang Y, Li G, Goode J, Paz JC, Ouyang K, Screaton R et al. Le récepteur de l'inositol-1,4,5-triphosphate régule la néoglucogenèse hépatique dans le jeûne et le diabète. La nature 2012; 485: 128–132.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  42. 42

    Yoon YS, Lee MW, Ryu D, Kim JH, Ma H, Seo WY et al. Le suppresseur de la sous-unité catalytique MEK null (SMEK)/protéine phosphatase 4 (PP4C) est un régulateur clé de la gluconéogenèse hépatique. Proc Natl Acad Sci USA a 2010; 107: 17704–17709.

    Article CAS Google Scholar

  43. 43

    Dentin R, Hedrick S, Xie J, Yates J 3rd, Montminy M . Détection hépatique du glucose via le coactivateur CREB CRTC2. Science 2008; 319: 1402–1405.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  44. 44

    Han HS, Jung CY, Yoon YS, Choi S, Choi D, Kang G et al. La méthylation de l'arginine de CRTC2 est essentielle dans le contrôle transcriptionnel du métabolisme hépatique du glucose. Signal Sci 2014; 7: ra19.

    Article PubMed Google Scholar

  45. 45

    Wang Y, Inoue H, Ravnskjaer K, Viste K, Miller N, Liu Y et al. La perturbation ciblée du coactivateur CREB Crtc2 augmente la sensibilité à l'insuline. Proc Natl Acad Sci États-Unis 2010; 107: 3087–3092.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  46. 46

    Lee MW, Chanda D, Yang J, Oh H, Kim SS, Yoon YS et al. Régulation de la gluconéogenèse hépatique par un facteur de transcription lié au RE, CREBH. Cellule métab 2010; 11: 331–339.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  47. 47

    Wang Y, Vera L, Fischer WH, Montminy M . Le coactivateur CREB CRTC2 relie le stress hépatique du RE et la néoglucogenèse à jeun. La nature 2009; 460: 534–537.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  48. 48

    Accili D, Arden KC . FoxOs au carrefour du métabolisme cellulaire, de la différenciation et de la transformation. Cellule 2004; 117: 421–426.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  49. 49

    Barthel A, Schmoll D, Unterman TG. Protéines FoxO dans l'action et le métabolisme de l'insuline. Tendances Endocrinol Metab 2005; 16: 183–189.

    Article CAS Google Scholar

  50. 50

    Biggs WH 3e, Meisenhelder J, Hunter T, Cavenee WK, Arden KC . La phosphorylation médiée par la protéine kinase B/Akt favorise l'exclusion nucléaire du facteur de transcription en hélice ailée FKHR1. Proc Natl Acad Sci États-Unis 1999; 96: 7421–7426.

    Article CAS Google Scholar

  51. 51

    Brunet A, Bonni A, Zigmond MJ, Lin MZ, Juo P, Hu LS et al. Akt favorise la survie cellulaire en phosphorylant et en inhibant un facteur de transcription Forkhead. Cellule 1999; 96: 857–868.

    Article CAS Google Scholar

  52. 52

    Nakae J, Park BC, Accili D . L'insuline stimule la phosphorylation du facteur de transcription forkhead FKHR sur la sérine 253 par une voie sensible à la Wortmannin. J Biol Chem 1999; 274: 15982–15985.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  53. 53

    Daitoku H, Hatta M, Matsuzaki H, Aratani S, Ohshima T, Miyagishi M et al. Le régulateur d'information silencieux 2 potentialise la transcription médiée par Foxo1 grâce à son activité désacétylase. Proc Natl Acad Sci États-Unis 2004; 101: 10042–10047.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  54. 54

    Haeusler RA, Kaestner KH, Accili D . Les FoxOs fonctionnent en synergie pour favoriser la production de glucose. J Biol Chem 2010; 285: 35245–35248.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  55. 55

    Matsumoto M, Pocai A, Rossetti L, Depinho RA, Accili D . Régulation altérée de la production hépatique de glucose chez les souris dépourvues du facteur de transcription Forkhead Foxo1 dans le foie. Cellule métab 2007; 6: 208–216.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  56. 56

    Puigserver P, Rhee J, Donovan J, Walkey CJ, Yoon JC, Oriente F et al. Gluconogenèse hépatique régulée par l'insuline via l'interaction FOXO1-PGC-1alpha. La nature 2003; 423: 550–555.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  57. 57

    Puigserver P, Wu Z, Park CW, Graves R, Wright M, Spiegelman BM . Un coactivateur inductible à froid des récepteurs nucléaires liés à la thermogenèse adaptative. Cellule 1998; 92: 829–839.

    Article CAS Google Scholar

  58. 58

    Yoon JC, Puigserver P, Chen G, Donovan J, Wu Z, Rhee J et al. Contrôle de la néoglucogenèse hépatique grâce au coactivateur transcriptionnel PGC-1. La nature 2001; 413: 131–138.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  59. 59

    Koo SH, Satoh H, Herzig S, Lee CH, Hedrick S, Kulkarni R et al. La PGC-1 favorise la résistance à l'insuline dans le foie par induction de TRB-3 dépendante de PPAR-alpha. Nat Med 2004; 10: 530–534.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  60. 60

    Lin J, Wu PH, Tarr PT, Lindenberg KS, St-Pierre J, Zhang CY et al. Défauts du métabolisme énergétique adaptatif avec hyperactivité liée au SNC chez les souris nulles PGC-1alpha. Cellule 2004; 119: 121–135.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  61. 61

    Yamagata K, Daitoku H, Takahashi Y, Namiki K, Hisatake K, Kako K et al. La méthylation de l'arginine des facteurs de transcription FOXO inhibe leur phosphorylation par Akt. Cellule Mol 2008; 32: 221–231.

    Article CAS Google Scholar

  62. 62

    Choi D, Oh KJ, Han HS, Yoon YS, Jung CY, Kim ST et al. La protéine arginine méthyltransférase 1 régule la production hépatique de glucose d'une manière dépendante de FoxO1. Hépatologie 2012; 56: 1546–1556.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  63. 63

    Evans RM, DJ de Mangelsdorf. Récepteurs nucléaires, RXR et Big Bang. Cellule 2014; 157: 255–266.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  64. 64

    van Schaftingen E, Gerin I . Le système glucose-6-phosphatase. Biochem J 2002; 362: 513–532.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  65. 65

    Zinker B, Mika A, Nguyen P, Wilcox D, Ohman L, von Geldern TW et al. L'antagonisme des récepteurs glucocorticoïdes sélectifs du foie diminue la production de glucose et augmente l'élimination du glucose, améliorant ainsi la résistance à l'insuline. Métabolisme 2007; 56: 380–387.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  66. 66

    Kim DK, Gang GT, Ryu D, Koh M, Kim YN, Kim SS et al. L'agoniste inverse du récepteur nucléaire ERRgamma médie l'effet antidiabétique par l'inhibition de la néoglucogenèse hépatique. Diabète 2013; 62: 3093–3102.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  67. 67

    Kim DK, Ryu D, Koh M, Lee MW, Lim D, Kim MJ et al. Récepteur nucléaire orphelin Le récepteur gamma lié aux œstrogènes (ERRgamma) est un régulateur clé de la néoglucogenèse hépatique. J Biol Chem 2012; 287: 21628–21639.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  68. 68

    Iyer AK, McCabe ER . Mécanismes moléculaires de l'action de DAX1. Mol Genet Metab 2004; 83: 60–73.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  69. 69

    Seol W, Choi HS, Moore DD . Un récepteur d'hormone nucléaire orphelin qui manque d'un domaine de liaison à l'ADN et s'hétérodimérise avec d'autres récepteurs. Science 1996; 272: 1336–1339.

    Article CAS Google Scholar

  70. 70

    Xie YB, Lee OH, Nedumaran B, Seong HA, Lee KM, Ha H et al. SMILE, une nouvelle protéine orpheline interagissant avec le récepteur nucléaire SHP, régule la transactivation des récepteurs des œstrogènes réprimée par le SHP. Biochem J 2008; 416: 463–473.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  71. 71

    Kim YD, Park KG, Lee YS, Park YY, Kim DK, Nedumaran B et al. La metformine inhibe la gluconéogenèse hépatique par une régulation dépendante de la protéine kinase activée par l'AMP du récepteur nucléaire orphelin SHP. Diabète 2008; 57: 306–314.

    Article de CAS PubMed Google Scholar

  72. 72

    Lee JM, Seo WY, Song KH, Chanda D, Kim YD, Kim DK et al. Répression dépendante de l'AMPK de la néoglucogenèse hépatique via la perturbation du complexe CREB.CRTC2 par le petit partenaire hétérodimère du récepteur nucléaire orphelin. J Biol Chem 2010; 285: 32182–32191.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  73. 73

    Nedumaran B, Hong S, Xie YB, Kim YH, Seo WY, Lee MW et al. DAX-1 agit comme un nouveau corépresseur du récepteur nucléaire orphelin HNF4alpha et régule négativement l'expression des gènes de l'enzyme gluconéogène. J Biol Chem 2009; 284: 27511–27523.

    CAS PubMed PubMed Central Article Google Scholar

  74. 74

    Lee JM, Seo WY, Han HS, Oh KJ, Lee YS, Kim DK et al. SMILE inductible par l'insuline inhibe la néoglucogenèse hépatique. Diabète 2016; 65: 62–73.

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Remerciements

Ce travail est soutenu par la National Research Foundation of Korea (subvention n° : NRF-2012M3A9B6055345, NRF-2015R1A5A1009024 et NRF-2015R1A2A1A01006687), financé par le ministère des Sciences, des TIC et de la planification future, République de Corée, une subvention de la Projet de R&D sur les technologies de la santé (subvention n° : HI13C1886), ministère de la Santé et du Bien-être, République de Corée et une subvention de l'Université de Corée, Séoul, République de Corée.

Affiliations

  1. Division des sciences de la vie, Collège des sciences de la vie et de la biotechnologie, Université de Corée, Séoul, 136-713, Corée

    Hye-Sook Han, Geon Kang, Jun Seok Kim, Byeong Hoon Choi et Seung-Hoi Koo

Déclarations éthiques

Intérêts concurrents

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

Droits et autorisations

Ce travail est sous licence Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License. Les images ou autres éléments tiers contenus dans cet article sont inclus dans la licence Creative Commons de l'article, sauf indication contraire dans la ligne de crédit ; si le matériel n'est pas inclus sous la licence Creative Commons, les utilisateurs devront obtenir l'autorisation du détenteur de la licence pour reproduire le matériel. Pour afficher une copie de cette licence, visitez http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/


Réponse métabolique de l'hôte et approches thérapeutiques de l'infection grippale

Sur la base des études métabolomiques disponibles, l'infection grippale affecte une variété de voies métaboliques cellulaires pour assurer un environnement optimal pour sa réplication et la production de particules virales. Après l'infection, l'absorption de glucose et la glycolyse aérobie augmentent continuellement dans les cellules infectées, ce qui entraîne une consommation plus élevée de glucose. Le shunt pentose phosphate, en tant qu'autre voie consommatrice de glucose, est renforcé par l'infection grippale pour aider à produire plus de nucléotides, en particulier l'ATP. Concernant les espèces lipidiques, suite à l'infection, les niveaux de triglycérides, de phospholipides et de plusieurs dérivés lipidiques subissent des perturbations, dont certaines sont associées à des réponses inflammatoires. De plus, la β-oxydation des acides gras mitochondriaux diminue significativement en même temps qu'une augmentation de la biosynthèse des acides gras et des lipides membranaires. De plus, il a été démontré que les acides aminés essentiels diminuent dans les tissus infectés en raison de la production de grandes quantités de protéines virales et cellulaires. D'un autre côté, les réponses immunitaires contre l'infection grippale pourraient affecter de manière significative les voies métaboliques. Principalement, la production d'interféron (IFN) après une infection virale affecte la fonction cellulaire via une altération de la synthèse des acides aminés, de la composition membranaire et du métabolisme des lipides. La compréhension des altérations métaboliques nécessaires à la réplication du virus de la grippe a révélé de nouvelles méthodes thérapeutiques basées sur l'inhibition ciblée de ces voies métaboliques cellulaires.


LE GLUCAGON EST UN RÉGULATEUR CLÉ DE L'HOMÉOSTASIS DU GLUCOSE IN VIVO

Le glucagon joue un rôle clé dans le métabolisme du glucose in vivo. L'administration de glucagon exogène augmente les taux de glucose chez les animaux à jeun ou nourris (63, 96), et des observations similaires ont été faites chez les humains (29, 42, 57). Conformément à son rôle d'hormone de contre-régulation de l'insuline, le glucagon augmente les taux de glucose plasmatique en réponse à l'hypoglycémie induite par l'insuline (29). En fait, l'administration de glucagon est utilisée en clinique pour traiter l'hypoglycémie chez l'homme (14, 29, 35). De nombreuses études ex vivo ou in vitro ont directement démontré que le glucagon stimule la production de glucose à partir de foies de rats intacts perfusés (7, 28, 43) résultant d'augmentations à la fois de la glycogénolyse et de la gluconéogenèse. De même, le glucagon stimule également la production de glucose des hépatocytes primaires en culture (60, 92, 93).

Plusieurs éléments de preuve indiquent que le glucagon est un régulateur sensible et opportun de l'homéostasie du glucose in vivo. De petites doses de glucagon sont suffisantes pour induire des élévations significatives de la glycémie (35, 57, 63). L'effet du glucagon peut se produire en quelques minutes et se dissiper rapidement (27). Le glucagon est sécrété par les îlots de manière pulsatile (65), et de telles livraisons pulsatiles de glucagon sont plus efficaces pour induire une production hépatique de glucose in vitro, ex vivo et in vivo (49, 66, 92).

Inversement, il existe de nombreuses preuves démontrant que l'inhibition de la signalisation du glucagon in vivo conduit à une réduction de la glycémie plasmatique, ou à une hypoglycémie. Il a été montré que l'administration d'anticorps polyclonaux neutralisant le glucagon abolissait la réponse hyperglycémique au glucagon exogène chez les animaux (83). Une observation similaire a été faite en utilisant un anticorps monoclonal anti-glucagon de haute affinité (11). De plus, l'anticorps monoclonal a réduit la glycémie ambiante en neutralisant le glucagon endogène chez les animaux normaux ou diabétiques (9-11). Dans ces expériences, les anticorps anti-glucagon ont réduit le glucagon libre en circulation à des niveaux indétectables (9-11).

Comme discuté précédemment, le glucagon est traité à partir du proglucagon dans les cellules α pancréatiques par PC2 (32, 74, 76). Dans PC2-null (PC2 −/− ) souris, le glucagon circulant était indétectable en raison d'un défaut grave dans le traitement du proglucagon (30). De façon intéressante, PC2 −/− les souris avaient une glycémie à jeun réduite ainsi qu'une meilleure tolérance au glucose. De plus, PC2 −/− les souris présentaient une hypertrophie significative des cellules , ce qui était cohérent avec la réponse compensatoire du manque de glucagon fonctionnel. Alors que la corrélation entre le phénotype de l'hypoglycémie et le manque de glucagon circulant dans le PC2 −/− souris est compatible avec un rôle majeur du glucagon dans le contrôle glycémique, la proposition est compliquée par la découverte que les souris étaient également défectueuses dans la transformation de la proinsuline en insuline (30, 32). Il a été récemment montré, cependant, que le remplacement du glucagon via une pompe microosmotique corrigeait l'hypoglycémie et l'hypertrophie des cellules α dans le PC2 −/− souris, prouvant un rôle sans équivoque du glucagon dans l'homéostasie du glucose in vivo (91).

Une petite protéine acide, 7B2, est exclusivement localisée dans les tissus neuroendocriniens, et elle se lie à et active PC2 (62). Il a été montré que les souris 7B2-null présentaient une hypoglucagonémie ainsi qu'une hypoglycémie (94). Enfin, les souris dépourvues du gène du récepteur du glucagon (GCGR −/− ) ont présenté un phénotype de diminution de la glycémie à la fois à jeun et à jeun par rapport aux souris témoins. Aucune hypoglycémie manifeste n'a été observée chez lesGCGR −/− souris dans des conditions ambiantes, et ces souris présentaient également une tolérance au glucose améliorée (67). Ensemble, ces résultats soutiennent un rôle important du glucagon dans le contrôle glycémique in vivo.


Régulation métabolique dans le temps et l'espace

Contrairement à l'opinion générale selon laquelle le métabolisme est homogène à l'intérieur et entre les cellules, des découvertes récentes indiquent une compartimentation spatiale frappante du métabolisme aux niveaux intercellulaire/tissu et sous-cellulaire. De plus, il devient clair que le métabolisme énergétique est régulé de manière dynamique non seulement dans l'espace, mais aussi dans le temps, à de nombreuses échelles. Ci-dessous, nous mettons en évidence quelques exemples d'une telle compartimentation spatio-temporelle du métabolisme.

Régulation au niveau intercellulaire/tissu

L'activité métabolique est régulée spatialement au niveau cellulaire et tissulaire. Dans le cerveau, par exemple, le métabolisme du glucose est compartimenté entre les neurones et les astrocytes. Les neurones présentent une activité glycolytique inférieure à celle des astrocytes en raison de la dégradation constante de l'enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatese-3 (PFKFB3), qui produit un puissant activateur allostérique d'une enzyme glycolytique clé, la phosphofructokinase 1 (PFK-1) (Almeida et al., 2004 Herrero-Mendez et al., 2009). Une telle compartimentation intercellulaire génère un gradient du produit final glycolytique lactate des astrocytes aux neurones (Mächler et al., 2016), ce qui conduit à un flux de lactate des astrocytes aux neurones via un transport facilité. Les neurones, à leur tour, oxydent le lactate en CO2 par le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), facilitant la génération d'ATP via OXPHOS (Pellerin et Magistretti, 2012). Cette navette astrocyte-neurone lactate permet aux neurones d'utiliser le glucose préférentiellement pour le maintien de l'équilibre redox cellulaire, plutôt que pour la production d'énergie. Les neurones métabolisent préférentiellement le glucose par la voie des pentoses phosphates (PPP), qui assure la production de l'agent réducteur NADPH (Herrero-Mendez et al., 2009). Lorsque les neurones sont contraints d'activer la glycolyse au détriment du flux de glucose via le PPP, le manque d'équivalents réducteurs conduit à l'apoptose neuronale due au stress oxydatif (Herrero-Mendez et al., 2009). Une interaction métabolique similaire a été observée dans les organoïdes intestinaux dans ce cas, la navette du lactate des cellules de Paneth aux cellules souches intestinales favorise la respiration mitochondriale et la production de ROS pour entraîner la formation de cryptes (Rodríguez-Colman et al., 2017).

Un autre exemple frappant de différences métaboliques intercellulaires spatiales est observé lors de la division cellulaire asymétrique des cellules T. Lors de l'activation des lymphocytes T par les cellules productrices d'antigènes, Myc, un régulateur de la glycolyse et de la glutaminolyse (Dang, 2017 Wang et al., 2011), est divisé de manière asymétrique en cellules filles, ce qui entraîne une asymétrie métabolique (Verbist et al., 2016 ). Il a été suggéré que cette asymétrie Myc est maintenue par l'activation différentielle de la cible mammifère du complexe de rapamycine 1 (mTORC1) entre les cellules filles via la distribution asymétrique des transporteurs d'acides aminés au cours de la division cellulaire. Sur le plan fonctionnel, les cellules filles avec des niveaux élevés de Myc présentent une glycolyse et une glutaminolyse élevées par rapport aux cellules qui ont de faibles niveaux de Myc et sont plus susceptibles de se différencier en cellules T effectrices en prolifération active qu'en cellules T mémoire (Verbist et al., 2016). Ce passage métabolique à un état glycolytique élevé a également des conséquences fonctionnelles importantes (discutées ci-dessous).

Régulation au niveau subcellulaire

Le métabolisme énergétique cellulaire est également fortement compartimenté au niveau subcellulaire. Bien que les réactions glycolytiques soient médiées par des enzymes glycolytiques solubles, des études classiques ont suggéré que ces enzymes ne sont pas uniformément distribuées dans tout le cytoplasme, mais sont plutôt assemblées en complexes protéiques appelés métabolons glycolytiques, qui facilitent la canalisation des intermédiaires glycolytiques (Clarke et Masters, 1975 Kurganov et al., 1985 Ménard et al., 2014). Alors que l'assemblage d'un métabolon glycolytique n'a pas encore été confirmé in vivo, il a été démontré que les enzymes glycolytiques se lient aux structures cellulaires, y compris le cytosquelette et les vésicules intracellulaires. Dans un cas frappant, il a été montré que les enzymes glycolytiques étaient séquestrées dans un organite, le glycosome, chez Kinetoplastea, un grand groupe de protozoaires flagellés libres et parasites (Szöör et al., 2014). Une telle compartimentation subcellulaire des enzymes permet une production d'énergie locale et efficace sur les sites de la demande énergétique la plus élevée, ainsi qu'une adaptation rapide du métabolisme aux changements environnementaux.

La compartimentation subcellulaire de la glycolyse est également importante dans les neurones avec arborisation (branches). Par exemple, l'enzyme glycolytique glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) s'est avérée être ancrée dans les vésicules intracellulaires (Zala et al., 2013). L'enzyme glycolytique phosphoglycérate kinase (PGK) en aval se localise également dans les vésicules, ce qui est essentiel pour la production locale d'ATP et le transport axonal des vésicules (Zala et al., 2013). De plus, il a été découvert que les enzymes glycolytiques forment des amas près des sites présynaptiques pour faciliter le cycle des vésicules synaptiques lors d'un stress énergétique (Jang et al., 2016).

D'autres exemples de compartimentation subcellulaire de la glycolyse sont trouvés pendant la germination des vaisseaux sanguins, dans laquelle les enzymes et l'activité glycolytiques sont enrichies en lamellipodes à la pointe des cellules endothéliales migrantes. La localisation subcellulaire de ces enzymes sur les lamellipodes génère des « points chauds ATP » qui sont proposés pour répondre aux demandes énergétiques élevées associées au remodelage de l'actine et à la motilité cellulaire (De Bock et al., 2013). Le remodelage dynamique du cytosquelette d'actine s'accompagne également de la mobilisation de l'aldolase A active à partir de la F-actine, couplant ainsi l'accélération de la glycolyse au remodelage de l'actine (Hu et al., 2016).

Régulation temporelle du métabolisme à travers les échelles

Le métabolisme énergétique cellulaire peut être compartimenté non seulement dans l'espace mais aussi dans le temps, à différentes échelles de temps. Un exemple bien connu comprend la coordination du métabolisme énergétique avec le cycle cellulaire afin de répondre aux demandes bioénergétiques spécifiques de chaque phase du cycle cellulaire (Salazar-Roa et Malumbres, 2017). Au G1/S transition du cycle cellulaire, la glycolyse est activée et les mitochondries présentent une morphologie hyperfusionnée, avec une production d'ATP plus importante que dans tout autre stade du cycle cellulaire (Almeida et al., 2010 Bao et al., 2013 Mitra et al., 2009 Tudzarova et al. ., 2011). La respiration mitochondriale est également améliorée au niveau du G2/M transition (Wang et al., 2014). Ces changements dans le métabolisme énergétique au cours du cycle cellulaire sont médiés par la machinerie du cycle cellulaire [par ex. kinases dépendantes de la cycline (CDK) et ubiquitine ligases E3. Il est toutefois important de noter que le lien entre le cycle cellulaire et le métabolisme énergétique est bidirectionnel, l'état métabolique fonctionnant comme un point de contrôle du cycle cellulaire (Jones et al., 2005 Salazar-Roa et Malumbres, 2017).

Les rythmes métaboliques périodiques sont également liés à l'activité de l'horloge circadienne, à travers les règnes de la vie (Eckel-Mahan et al., 2012 Qian et Scheer, 2016). De plus, des rythmes circannuels du métabolisme sont observés chez les hibernateurs (Dark, 2005). Ces profils d'activité rythmique du métabolisme permettent la coordination de la physiologie avec les cycles environnementaux externes.

Enfin, les cellules présentent également des rythmes et des dynamiques ultradiens (c'est-à-dire une période inférieure à 24 h) dans l'activité métabolique, telles que les oscillations glycolytiques, qui ont été identifiées pour la première fois chez la levure en herbe il y a des décennies (Ghosh et Chance, 1964 Richard, 2003). Plus récemment, il a été découvert qu'au cours d'une culture continue dans des conditions limitées en glucose, la levure bourgeonnante présente des cycles robustes (avec une période de ∼4 h) de consommation d'oxygène, appelés cycle métabolique de la levure (YMC) (Cai et al., 2011 Tu et al., 2005, 2007). Fait intéressant, les itérations des phases oxydatives et réductrices sont étroitement coordonnées avec l'expression des gènes et la prolifération/division cellulaire (Cai et al., 2011 Papagiannakis et al., 2017). Le YMC fournit un exemple frappant du bénéfice potentiel de la compartimentation temporelle des processus métaboliques afin de permettre une coordination optimale avec les programmes cellulaires (Tu et al., 2005). Il a été démontré que restreindre la réplication de l'ADN à la phase réductrice minimise le risque de dommages oxydatifs à l'ADN (Chen et al., 2007). Des rythmes ultradiens du métabolisme ont également été trouvés dans les cellules eucaryotes supérieures et dans des contextes multicellulaires. Par exemple, des oscillations glycolytiques ont été trouvées dans les cellules β pancréatiques, et le lien entre ces oscillations et la sécrétion pulsatile d'insuline est à l'étude (Merrins et al., 2013).

Une conséquence directe de la compartimentation spatio-temporelle de l'activité métabolique est également que les niveaux de métabolites changent de manière dynamique dans le temps et dans l'espace. À leur tour, les niveaux cellulaires de métabolites intermédiaires sélectionnés, tels que l'acétyl coenzyme A (acétyl-CoA), peuvent avoir un impact direct sur les modifications épigénétiques, établissant un lien intrigant entre l'état métabolique et, par exemple, l'expression des gènes et la signalisation cellulaire (voir ci-dessous ). Alors que les technologies telles que les capteurs de métabolites (Paige et al., 2012 San Martín et al., 2014) et les méthodes d'imagerie par spectrométrie de masse (Passarelli et al., 2017) continuent de s'améliorer rapidement, nous nous attendons à ce que davantage d'exemples de compartimentation spatio-temporelle de métabolisme sera découvert dans les années à venir. De toute évidence, une tâche majeure sera de lier mécaniquement un tel métabolisme régulé spatio-temporellement à des programmes cellulaires distincts et, par conséquent, à des résultats développementaux et/ou physiologiques.


Étapes irréversibles de la néoglucogenèse

Comme dit précédemment, la néoglucogenèse est essentiellement une glycolyse inversée. Et, sur les dix réactions qui constituent la gluconéogenèse, sept sont partagées avec la glycolyse ces réactions ont un G proche de zéro, donc facilement réversible. Cependant, dans des conditions intracellulaires, le G global de la glycolyse est d'environ -63 kJ/mol (-15 kcal/mol) et de la néoglucogenèse d'environ -16 kJ/mol (-3,83 kcal/mol), à savoir, les deux voies sont irréversible.
L'irréversibilité de la voie glycolytique est due à trois réactions fortement exergoniques, non utilisables en gluconéogenèse, et listées ci-dessous.

  • La phosphorylation du glucose en glucose 6-phosphate, catalysée par l'hexokinase (EC 2.7.1.1) ou la glucokinase (EC 2.7.1.2).
    G = -33,4 kJ/mol (-8 kcal/mol)
    ΔG°’ = -16,7 kJ/mol (-4 kcal/mol)
  • La phosphorylation du fructose 6-phosphate en fructose 1,6-bisphosphate, catalysée par la phosphofructokinase-1 ou PFK-1 (EC 2.7.1.11)
    G = -22,2 kJ/mol (-5,3 kcal/mol)
    ΔG°’ = -14,2 kJ/mol (-3,4 kcal/mol)
  • La conversion du phosphoénolpyruvate ou PEP en pyruvate, catalysée par la pyruvate kinase (EC 2.7.1.40)
    G = -16,7 kJ/mol (-4,0 kcal/mol)
    ΔG°’ = -31,4 kJ/mole (-7,5 kcal/mol)

Dans la néoglucogenèse, ces trois étapes sont contournées par des enzymes qui catalysent étapes irréversibles dans le sens de la synthèse du glucose : cela assure l'irréversibilité de la voie métabolique.
Ci-dessous, de telles réactions sont analysées.

Du pyruvate au phosphoénolpyruvate

La première étape de la néoglucogenèse qui contourne une étape irréversible de la glycolyse, à savoir la réaction catalysée par la pyruvate kinase, est la conversion du pyruvate en phosphoénolpyruvate.
Le phosphoénolpyruvate est synthétisé par deux réactions catalysées, dans l'ordre, par les enzymes :

  • pyruvate carboxylase (EC 6.4.1.1)
  • phosphoénolpyruvate carboxykinase ou PEP carboxykinase (EC 4.1.1.32).

Pyruvate → Oxaloacétate → Phosphoénolpyruvate

Pyruvate carboxylase catalyse la carboxylation du pyruvate en oxaloacétate, avec la consommation d'un ATP. L'enzyme nécessite la présence d'ions magnésium ou manganèse

Pyruvate + HCO3 – + ATP → Oxaloacétate + ADP + Pje

L'enzyme, découverte en 1960 par Merton Utter, est une protéine mitochondriale composée de quatre sous-unités identiques, chacune ayant une activité catalytique. Les sous-unités contiennent un groupe prothétique biotine, lié de manière covalente par une liaison amide au groupe -amino d'un résidu lysine, qui agit comme un transporteur de CO activé2 pendant la réaction. Un site de liaison allostérique pour l'acétyl-CoA est également présent dans chaque sous-unité.
Il est à noter que la réaction catalysée par la pyruvate carboxylase, conduisant à la production d'oxaloacétate, fournit également des intermédiaires pour le cycle de l'acide citrique ou cycle de Krebs.
Phosphoénolpyruvate carboxykinase est présent, à peu près dans la même quantité, dans les mitochondries et le cytosol des hépatocytes. Les isoenzymes sont codées par des gènes nucléaires séparés.
L'enzyme catalyse la décarboxylation et la phosphorylation de l'oxaloacétate en phosphoénolpyruvate, dans une réaction dans laquelle le GTP agit comme un donneur de phosphate à haute énergie. La PEP carboxykinase nécessite la présence à la fois d'ions magnésium et manganèse. La réaction est réversible dans des conditions cellulaires normales.

Oxaloacétate + GTP PEP + CO2 + PIB

Au cours de cette réaction, un CO2 molécule, la même molécule qui est ajoutée au pyruvate dans la réaction catalysée par la pyruvate carboxylase, est éliminée. La séquence de carboxylation-décarboxylation est utilisée pour activer le pyruvate, car la décarboxylation de l'oxaloacétate facilite, rend thermodynamiquement réalisable, la formation de phosphoénolpyruvate.
Plus généralement, la séquence de carboxylation-décarboxylation favorise des réactions qui seraient autrement fortement endergoniques, et se produit également dans le cycle de l'acide citrique, dans la voie des pentoses phosphates, également appelée voie des hexoses monophosphates, et dans la synthèse des acides gras.
Les niveaux de PEP carboxykinase avant la naissance sont très faibles, tandis que son activité augmente plusieurs fois quelques heures après l'accouchement. C'est la raison pour laquelle la néoglucogenèse est activée après la naissance.
La somme des réactions catalysées par la pyruvate carboxylase et la phosphoénolpyruvate carboxykinase est :

Pyruvate + ATP + GTP + HCO3 – → PPE + ADP + PIB + Pje + CO2

G°’ de la réaction est égal à 0,9 kJ/mol (0,2 kcal/mol), tandis que le changement d'énergie libre standard associé à la formation de pyruvate à partir de phosphoénolpyruvate par inversion de la réaction de pyruvate kinase est de + 31,4 kJ/mol (7,5 kcal/mol).
Bien que le G°’ des deux étapes menant à la formation de PEP à partir du pyruvate soit légèrement positif, le changement réel d'énergie libre (ΔG), calculé à partir des concentrations intracellulaires des intermédiaires, est très négatif, -25 kJ/mol (-6 kcal/mol). Cela est dû à la consommation rapide de phosphoénolpyruvate dans d'autres réactions, qui maintient sa concentration à des niveaux très bas. Par conséquent, dans des conditions cellulaires, la synthèse de PEP à partir de pyruvate est irréversible.
Il est à noter que la voie métabolique de formation du phosphoénolpyruvate à partir du pyruvate dépend du précurseur : pyruvate ou alanine, ou lactate.

Précurseurs du phosphoénolpyruvate : pyruvate ou alanine

Les réactions de dérivation décrites ci-dessous prédominent lorsque alanine ou pyruvate est le précurseur glucogénique.
La pyruvate carboxylase est une enzyme mitochondriale, par conséquent, le pyruvate doit être transporté du cytosol vers la matrice mitochondriale. Ceci est médié par des transporteurs situés dans la membrane mitochondriale interne, appelés MPC1 et MPC2. Ces protéines, en s'associant, forment un hétéro-oligomère qui facilite le transport du pyruvate.
Le pyruvate peut également être produit à partir de l'alanine dans la matrice mitochondriale par transamination, dans la réaction catalysée par l'alanine aminotransférase (EC 2.6.1.2).

Conversion du pyruvate et de l'alanine en phosphoénolpyruvate

Étant donné que les enzymes impliquées dans les étapes ultérieures de la néoglucogenèse, à l'exception de la glucose-6-phosphatase, sont cytosoliques, l'oxaloacétate produit dans la matrice mitochondriale est transporté dans le cytosol. Cependant, il n'y a pas de transporteurs d'oxaloacétate dans la membrane mitochondriale interne. Le transfert vers le cytosol se produit à la suite de sa réduction en malate, qui, au contraire, peut traverser la membrane mitochondriale interne. La réaction est catalysée par malate déshydrogénase mitochondriale (EC 1.1.1.37), une enzyme également impliquée dans le cycle de l'acide citrique, où la réaction se déroule en sens inverse. Dans la réaction, le NADH est oxydé en NAD+.

Oxaloacétate + NADH + H + ⇄ Malate + NAD +

Bien que ΔG°’ de la réaction soit hautement positif, dans des conditions physiologiques, ΔG est proche de zéro, et la réaction est facilement réversible.
Le malate traverse la membrane mitochondriale interne à travers un composant de la navette malate-aspartate, le transporteur malate-α-cétoglutarate. Une fois dans le cytosol, le malate est réoxydé en oxaloacétate dans la réaction catalysée par malate déshydrogénase cytosolique. Dans cette réaction, le NAD+ est réduit en NADH.

Malate + NAD + → Oxaloacétate + NADH + H +

Remarque : la navette malate-aspartate est la navette la plus active pour le transport des équivalents réducteurs de NADH du cytosol vers les mitochondries. On le trouve dans les mitochondries du foie, des reins et du cœur.
La réaction permet le transport dans le cytosol d'équivalents réducteurs mitochondriaux sous forme de NADH. Ce transfert est nécessaire pour que la gluconéogenèse se poursuive, comme dans le cytosolique le NADH, oxydé dans la réaction catalysée par les glycéraldéhydes 3-phosphate déshydrogénase (EC 1.2.1.12), est présent en très faible concentration, avec un rapport [NADH]/[NAD + ] égal à 8吆 - 4 , environ 100 000 fois inférieur à celui observé dans les mitochondries.
Enfin, l'oxaloacétate est converti en phosphoénolpyruvate dans la réaction catalysée par la PEP carboxykinase.

Précurseur de phosphoénolpyruvate : lactate

Lactate est l'un des précurseurs majeurs de la néoglucogenèse. Il est produit par exemple par :

  • globules rouges, qui dépendent complètement de la glycolyse anaérobie pour la production d'ATP
  • muscle squelettique pendant un exercice intense, c'est-à-dire dans des conditions de faible teneur en oxygène, lorsque le taux de glycolyse dépasse le taux du cycle de l'acide citrique et de la phosphorylation oxydative.

Lorsque le lactate est le précurseur gluconéogène, la synthèse de PEP se produit par une voie différente de celle observée précédemment. Dans le cytosol des hépatocytes, la concentration en NAD+ est élevée et le lactate est oxydé en pyruvate dans la réaction catalysée par l'isoenzyme hépatique de la lactate déshydrogénase (EC 1.1.1.27). Dans la réaction, le NAD+ est réduit en NADH.

Lactate + NAD + → Pyruvate + NADH + H +

La production de NADH cytosolique rend inutile l'exportation d'équivalents réducteurs à partir des mitochondries.
Le pyruvate pénètre dans la matrice mitochondriale pour être converti en oxaloacétate dans la réaction catalysée par la pyruvate carboxylase. Dans les mitochondries, l'oxaloacétate est converti en phosphoénolpyruvate dans la réaction catalysée par pyruvate carboxylase mitochondriale. Le phosphoénolpyruvate sort des mitochondries via un transporteur d'anions situé dans la membrane mitochondriale interne et, une fois dans le cytosol, continue dans la voie de la néoglucogenèse.
Remarque : La synthèse du glucose à partir du lactate peut être considérée comme la partie du cycle de Cori qui se déroule dans le foie.

Du fructose 1,6-bisphosphate au fructose 6-phosphate

La deuxième étape de la néoglucogenèse qui contourne une étape irréversible de la voie glycolytique, à savoir la réaction catalysée par PFK-1, est la déphosphorylation du fructose 1,6-bisphosphate en fructose 6-phosphate.
Cette réaction, catalysée par fructose 1,6-bisphosphatase ou FBPasi-1 (EC 3.1.3.11), une enzyme dépendante de Mg2+ localisée dans le cytosol, conduit à l'hydrolyse du phosphate C-1 du fructose 1,6-bisphosphate, sans production d'ATP.

Fructose 1,6-bisphosphate + H2O → Fructose 6-phosphate + Pje

Le ΔG°’ de la réaction est de -16,3 kJ/mol (-3,9 kcal/mol), donc une réaction irréversible.

Du glucose 6-phosphate au glucose

La troisième étape de la néoglucogenèse qui contourne une étape irréversible de la voie glycolytique, à savoir la réaction catalysée par l'hexokinase ou la glucokinase, est la déphosphorylation du glucose 6-phosphate en glucose.
Cette réaction est catalysée par la sous-unité catalytique de glucose 6-phosphatase, un complexe protéique situé dans la membrane du réticulum endoplasmique des hépatocytes, des entérocytes et des cellules du tubule proximal du rein. Le complexe glucose 6-phosphatase est composé d'une sous-unité catalytique de glucose 6-phosphatase et d'un transporteur de glucose 6-phosphate appelé glucose 6-phosphate translocase ou T1.
Sous-unité catalytique glucose 6-phosphatase a le site actif du côté luminal de l'organite. Cela signifie que l'enzyme catalyse la libération de glucose non pas dans le cytosol mais dans la lumière du réticulum endoplasmique.
Le glucose 6-phosphate, tous deux résultant de la néoglucogenèse, produit dans la réaction catalysée par la glucose 6-phosphate isomérase ou la phosphoglucose isomérase (EC 5.3.1.9), et la glycogénolyse, produite dans la réaction catalysée par la phosphoglucomutase (EC 5.4.2.2), est localisée dans le cytosol, et doit pénétrer dans la lumière du réticulum endoplasmique pour être déphosphorylée. Son transport est médié par la glucose-6-phosphate translocase.

La sous-unité catalytique de la glucose 6-phosphatase, une enzyme dépendante du Mg 2+, catalyse la dernière étape de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse. Et, comme la réaction catalysée par la fructose 1,6-bisphosphatase, cette réaction conduit à l'hydrolyse d'un ester phosphate.

Glucose 6-phosphate + H2O → Glucose + Pje

Il convient également de souligner qu'en raison de orientation du site actif, la cellule sépare cette activité enzymatique du cytosol, évitant ainsi que la glycolyse, qui se produit dans le cytosol, soit avortée par l'action enzymatique sur le glucose 6-phosphate.
Le G°’ de la réaction est de -13,8 kJ/mol (-3,3 kcal/mol), il s'agit donc d'une réaction irréversible. Si au contraire la réaction était celle catalysée par l'hexokinase/glucokinase en sens inverse, cela nécessiterait le transfert d'un groupe phosphate du glucose 6-phosphate à l'ADP. Une telle réaction aurait un G égal à +33,4 kJ/mol (+8 kcal/mol), puis fortement endergonique. Des considérations similaires peuvent être faites pour la réaction catalysée par la FBPase-1.
Glucose et Pje groupe semblent être transportés dans le cytosol via différents transporteurs, appelés T2 et T3, le dernier étant un transporteur d'anions.
Enfin, le glucose quitte l'hépatocyte via le transporteur membranaire GLUT2, pénètre dans la circulation sanguine et est transporté vers les tissus qui en ont besoin. A l'inverse, dans des conditions physiologiques, comme dit précédemment, le glucose produit par le rein est principalement utilisé par la moelle du rein elle-même.

La néoglucogenèse : énergétiquement chère

Comme la glycolyse, une grande partie de l'énergie consommée est utilisée dans le étapes irréversibles du processus.
Six liaisons phosphate à haute énergie sont consommées : deux du GTP et quatre de l'ATP. De plus, deux molécules de NADH sont nécessaires pour la réduction de deux molécules de 1,3-bisphosphoglycérate dans la réaction catalysée par la glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase. L'oxydation du NADH provoque le manque de production de 5 molécules d'ATP qui sont synthétisées lorsque les électrons de la coenzyme réduite sont utilisés dans la phosphorylation oxydative.
Aussi ces considérations énergétiques montrent que la gluconéogenèse n'est pas simplement une glycolyse à l'envers, auquel cas elle nécessiterait la consommation de deux molécules d'ATP, comme le montre l'équation glycolytique globale.

Glucose + 2 ADP + 2 Pje + 2 NAD + → 2 Pyruvate + 2 ATP + 2 NADH + 2 H + + 2 H2O

Ci-dessous, l'équation globale de la néoglucogenèse :

2 Pyruvate + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + + 2 H + + 4 H2O → Glucose + 4 ADP + 2 PIB + 6 Pje + 2 NAD +

Au moins dans le foie, l'ATP nécessaire à la gluconéogenèse provient principalement de l'oxydation des acides gras ou des squelettes carbonés des acides aminés, selon le "carburant" disponible.


INTRODUCTION

Le foie joue un rôle majeur dans le contrôle de l'homéostasie du glucose dans le corps.[1] L'association entre la maladie chronique du foie (CLD) et le diabète sucré (DM) est connue depuis longtemps. Une telle association peut être due à un mécanisme commun qui conduit aux deux maladies telles que la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), l'hémochromatose, les maladies auto-immunes du foie et l'hépatite C chronique.[2,3] Une étude de suivi de 10 ans de la cohorte des anciens combattants a révélé un risque 2 fois plus élevé de MPC chez les sujets atteints de diabète de type 2 (DT2) par rapport à ceux sans DT2, après ajustement des variables confusionnelles.[4] Cependant, le plus souvent, le CLD en soi peut conduire au diabète connu sous le nom de diabète hépatogénique (HD).[5] Le terme HD a été utilisé pour la première fois par Megyesi et al.[6] dans les années 60. Ce terme n'a pas retenu l'attention, car l'entité était alors mal comprise. Bien qu'il existe maintenant suffisamment de données pour prendre en charge la MH en tant qu'entité distincte, il s'agit toujours d'une maladie négligée et, étonnamment, même l'American Diabetes Association ne la reconnaît pas. La HD apparaît après l'apparition d'une maladie du foie chez les individus sans facteurs de risque de DT2 tels qu'un indice de masse corporelle élevé, une hyperlipidémie et des antécédents ou des antécédents familiaux de DM.


Physiopathologie

L'hétérogénéité se produit dans la plupart des troubles d'intolérance au glucose, y compris les syndromes de diabète sucré.

Diabète sucré de type 1

Le diabète sucré de type 1 se caractérise par une carence absolue en insuline. Dans le type 1A, une destruction auto-immune à médiation cellulaire des cellules bêta du pancréas se produit. Le processus de la maladie est déclenché par un facteur environnemental, c'est-à-dire un agent infectieux ou non infectieux chez les individus génétiquement sensibles.

Certains gènes du système d'antigène leucocytaire d'histocompatibilité (HLA) sont considérés comme cruciaux. Une libération d'épinéphrine induite par le stress, qui inhibe la libération d'insuline (avec pour conséquence une hyperglycémie), se produit parfois et peut être suivie d'une période transitoire asymptomatique connue sous le nom de « lune de miel ». D'une durée de plusieurs semaines à plusieurs mois, la lune de miel précède l'apparition d'un diabète manifeste et permanent.

L'amyline, une hormone des cellules bêta qui est normalement cosécrétée avec l'insuline en réponse aux repas, est également complètement déficiente chez les personnes atteintes de diabète de type 1. L'amyline présente plusieurs effets glucorégulateurs qui complètent ceux de l'insuline dans la régulation postprandiale du glucose. Des formes idiopathiques de diabète de type 1 se produisent également, sans preuve d'auto-immunité ou d'association HLA, ce sous-ensemble est appelé diabète de type 1B.

La physiopathologie sous-jacente de la disparition ou du dysfonctionnement des cellules bêta est actuellement mieux comprise dans le diabète de type 1 que dans le diabète de type 2. Le taux de progression du diabète de type 1 dépend de l'âge à la première détection d'anticorps, du nombre d'anticorps, de la spécificité des anticorps et du titre d'anticorps. [1, 8] Trois stades distincts du diabète de type 1 ont été reconnus. [1, 8] Les stades 1 et 2 sont caractérisés par une auto-immunité et un état présymptomatique bien qu'il existe toujours une normoglycémie au stade 1, une dysglycémie (glycémie à jeun altérée [IFG] et/ou intolérance au glucose [IGT]) est présente au stade 2 Le stade 3 est caractérisé par une hyperglycémie symptomatique d'apparition récente. [1, 8]

Diabète sucré de type 2

Dans un état de santé, la normoglycémie est maintenue par une fine régulation hormonale de la captation périphérique du glucose et de la production hépatique. Le diabète sucré de type 2 résulte d'un défaut de sécrétion d'insuline et d'une altération de l'action de l'insuline dans les tissus hépatiques et périphériques, en particulier les tissus musculaires et les adipocytes. [9] Un défaut postrécepteur est également présent, provoquant une résistance à l'effet stimulateur de l'insuline sur l'utilisation du glucose. En conséquence, une carence relative en insuline se développe, contrairement à la carence absolue rencontrée chez les patients atteints de diabète de type 1. Les facteurs étiologiques spécifiques ne sont pas connus, mais l'apport génétique est beaucoup plus important dans le diabète de type 2 que dans la forme de type 1. [dix]

L'intolérance au glucose (IGT) est un état de transition de la normoglycémie au diabète franc, mais les patients présentant une intolérance au glucose présentent une hétérogénéité considérable. Le diabète de type 2, ou intolérance au glucose, fait partie d'un syndrome dysmétabolique (syndrome X) qui comprend la résistance à l'insuline, l'hyperinsulinémie, l'obésité, l'hypertension et la dyslipidémie. Les connaissances actuelles suggèrent que le développement de l'intolérance au glucose ou du diabète est initié par la résistance à l'insuline et aggravé par l'hyperinsulinémie compensatrice. La résistance à l'insuline n'est pas seulement prédictive du diabète de type 2 et associée à une myriade de troubles métaboliques à jeun, mais les individus non diabétiques résistants à l'insuline sont soumis à un environnement métabolique postprandial et à un risque cardiométabolique similaires à ceux du diabète de type 2. [11] De plus, la prévalence de l'hypertension augmente avec l'exacerbation des stades d'altération du métabolisme du glucose. Cependant, ce n'est que dans les premiers stades de l'altération du métabolisme de l'insuline que l'hyperglycémie et l'hyperinsulinémie semblent contribuer de manière significative à la présence d'hypertension. [12]

Les chemins vers le dysfonctionnement ou la disparition des cellules bêta sont moins bien définis dans le diabète de type 1. La progression vers le diabète de type 2 est influencée par la génétique et des facteurs environnementaux ou acquis, tels qu'un mode de vie sédentaire et des habitudes alimentaires qui favorisent l'obésité. La plupart des patients atteints de diabète de type 2 sont obèses et l'obésité est associée à une résistance à l'insuline. La résistance à l'insuline n'est pas seulement prédictive du diabète de type 2 et associée à une myriade de troubles métaboliques à jeun, mais les individus non diabétiques résistants à l'insuline sont soumis à un environnement métabolique postprandial et à un risque cardiométabolique similaires à ceux du diabète de type 2. [11] L'adiposité centrale est plus importante que l'augmentation de la distribution généralisée des graisses. Chez les patients atteints de diabète franc, la toxicité du glucose et la lipotoxicité peuvent altérer davantage la sécrétion d'insuline par les cellules bêta. [13] [14] [15] [16] De plus, "dans l'obésité, l'inflammation, avec une accumulation accrue et une polarisation inflammatoire des cellules immunitaires, se produit dans divers tissus, y compris le tissu adipeux, le muscle squelettique, le foie, l'intestin, l'îlot pancréatique, et du cerveau, et peut contribuer aux dysfonctionnements métaboliques liés à l'obésité, conduisant à une résistance à l'insuline et au diabète de type 2. » [17]

Diabète gestationnel

Le diabète sucré gestationnel (DG) était précédemment décrit comme tout degré d'intolérance au glucose dont l'apparition ou la première reconnaissance se produit pendant la grossesse. [5] La définition était limitée par l'imprécision. Les femmes diagnostiquées avec le diabète au cours du premier trimestre sont maintenant classées comme ayant un diabète de type. Le DG est un diabète diagnostiqué au cours du deuxième ou du troisième trimestre de la grossesse qui n'est pas clairement un diabète manifeste. Les besoins en insuline sont augmentés pendant la grossesse en raison de la présence d'antagonistes de l'insuline, tels que le lactogène placentaire humain ou la somatomammotrophine chorionique, et le cortisol favorise la lipolyse et diminue l'utilisation du glucose.

Un autre facteur d'augmentation des besoins en insuline pendant la grossesse est la production d'insulinase par le placenta. Divers défauts génétiques de la cellule bêta, l'action de l'insuline, les maladies du pancréas exocrine, les endocrinopathies, les médicaments, les agents chimiques, les infections, les troubles immunitaires et les syndromes génétiques peuvent provoquer des degrés variables d'intolérance au glucose, y compris le diabète.

Pour obtenir des informations complètes sur le diabète sucré et la grossesse, veuillez consulter l'article principal en cliquant ici.

Autres types spécifiques de diabète sucré

Il s'agit de types spécifiques de diabète dus à d'autres causes, notamment les syndromes de diabète monogénique, les maladies du pancréas exocrine et le diabète induit par des médicaments ou des produits chimiques. Divers défauts génétiques de la cellule bêta, l'action de l'insuline, les maladies du pancréas exocrine, les endocrinopathies, les médicaments, les agents chimiques, les infections, les troubles immunitaires et les syndromes génétiques peuvent provoquer des degrés variables d'intolérance au glucose, y compris le diabète.

Différentes formes d'intolérance au glucose

Une intolérance au glucose peut être présente chez de nombreux patients atteints de cirrhose en raison d'une diminution de l'absorption hépatique du glucose et de la synthèse du glycogène. D'autres mécanismes sous-jacents comprennent la résistance hépatique et périphérique à l'insuline et les anomalies hormonales sériques. Une homéostasie anormale du glucose peut également survenir dans l'urémie, en raison d'une résistance périphérique accrue à l'action de l'insuline.

Le tractus gastro-intestinal joue un rôle important dans la tolérance au glucose.[18] Avec l'ingestion d'aliments, les hormones incrétines peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) sont synthétisées et sécrétées par des cellules intestinales spécialisées. L'administration de glucose par voie orale entraîne une réponse sécrétoire d'insuline plus élevée que l'administration de glucose par voie intraveineuse. Cette différence est due en partie aux hormones incrétines.

L'importance des hormones incrétines a été notée à la suite d'efforts visant à développer des agents susceptibles d'améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 grâce à de nouveaux mécanismes. [19] Ces stratégies comprennent l'inhibition de la dipeptidyl peptidase IV (DPP-4), la principale enzyme responsable de la dégradation des hormones incrétines in vivo, et l'utilisation d'agonistes du GLP-1. [20] Les hormones incrétines affectent également de manière significative la différenciation, la mitogenèse et la survie des cellules bêta.

Les anomalies pathologiques observées dans le diabète sucré de type 2 et parfois dans l'intolérance au glucose comprennent l'hyperglucagonémie postprandiale, la dérégulation de la vidange gastrique et la perte de l'effet incrétine.

L'hyperglycémie postprandiale dans le diabète et l'intolérance au glucose (IGT) sont liées à un taux plus faible d'élimination du glucose, alors que la sécrétion et l'action de l'insuline, ainsi que le renouvellement postprandial, sont essentiellement normaux chez les personnes atteintes d'IGT isolée. [21]


La metformine abaisse le glucose 6-phosphate dans les hépatocytes par activation de la glycolyse en aval de la phosphorylation du glucose

Les effets chroniques de la metformine sur la néoglucogenèse hépatique impliquent la répression de la G6pc gène, qui est régulé par la protéine de liaison aux éléments de réponse aux glucides via des intermédiaires cellulaires élevés du métabolisme du glucose. Dans cette étude, nous avons déterminé les mécanismes candidats par lesquels la metformine abaisse le glucose 6-phosphate (G6P) dans les hépatocytes de souris et de rat provoqués par des précurseurs riches en glucose ou gluconéogènes. Les charges cellulaires de metformine dans la plage thérapeutique ont abaissé le G6P cellulaire mais pas l'ATP et ont diminué G6pc ARNm à haute glycémie. L'abaissement du G6P par la metformine a été imité par un inhibiteur du complexe 1 (roténone) et un découpleur (dinitrophénol) et par la surexpression de mGPDH, qui abaisse le glycérol 3-phosphate et le G6P et imite également le G6pc répression par la metformine. En revanche, les activateurs allostériques directs de l'AMPK (A-769662, 991 et C-13) ont eu des effets opposés de la metformine sur la glycolyse, la gluconéogenèse et la cellule G6P. L'abaissement du G6P par la metformine, qui se produit également dans les hépatocytes de souris knock-out pour l'AMPK, s'explique mieux par la régulation allostérique de la phosphofructokinase-1 et/ou de la fructose bisphosphatase-1, soutenue par un métabolisme accru du [3-3 H]glucose par rapport à [ 2- 3 H]glucose par une augmentation du rapport isotopologique lactate m2/m1 de [1,2- 13 C2]glucose par abaissement du glycérol 3-phosphate un inhibiteur allostérique de la phosphofructokinase-1 et par une élévation marquée du G6P par inhibition sélective de la phosphofructokinase-1 mais pas par un état redox cytoplasmique NADH/NAD plus réduit. Nous concluons que des doses thérapeutiquement pertinentes de metformine abaissent le G6P dans les hépatocytes confrontés à un taux élevé de glucose par stimulation de la glycolyse par un mécanisme indépendant de la protéine kinase activée par l'AMP par des changements dans les effecteurs allostériques de la phosphofructokinase-1 et de la fructose bisphosphatase-1, y compris l'AMP, Pje, et le glycérol 3-phosphate.

Mots clés: glucose 6-phosphate glycolyse hépatocyte foie metformine phosphofructokinase.

Déclaration de conflit d'intérêts

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Science Médecine translationnelle

Vol 12, numéro 559
02 septembre 2020

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Par Magdalene K. Montgomery , Jacqueline Bayliss , Camille Devereux , Ayenachew Bezawork-Geleta , David Roberts , Cheng Huang , Ralf B. Schittenhelm , Andrew Ryan , Scott L. Townley , Luke A. Selth , Trevor J. Biden , Gregory R. Steinberg , Dorit Samocha-Bonet , Ruth CR Meex , Matthew J. Watt

Science Médecine translationnelle 02 sept. 2020

SMOC1 est une protéine réagissant au glucose sécrétée par le foie qui améliore le contrôle glycémique grâce à la suppression par CREB de la production hépatique de glucose.


CONTRIBUTIONS D'AUTEUR

Y. Wang et Q. Ge ont conçu la recherche, analysé les données et écrit le manuscrit Y. Wang, W. Zhao, J. Shi et J. Wang ont effectué la recherche J. Hao, X. Pang, X. Huang, X Chen, Y. Li et R. Jin ont contribué aux réactifs et au support technique et tous les auteurs ont revu le manuscrit.

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Voir la vidéo: Chapitre 6 - 1ère Partie: Le système endocrinien - Cours de Biologie du DAEU-B (Janvier 2022).