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Comment les virus peuvent-ils avoir une période d'incubation de seulement 3 jours ?


Les virus du rhume semblent avoir typiquement des périodes d'incubation de 3 jours, mais d'un point de vue mécanique, je me demande comment c'est possible ?

Par exemple, si nous lisons ce document de protocole de test viral : https://www.virapur.com/protocols/Virus%20Plaque%20Assay%20Protocol.pdf, nous pouvons voir que lorsqu'une plaque virale est cultivée, la plaque devient visible dans "5-7 jours". Donc, puisque les virus ont un cycle de reproduction de 6 heures, cela représenterait environ 24 générations. Vraisemblablement, chaque génération ne peut infecter que les cellules immédiatement adjacentes aux cellules infectées, car les virus ne peuvent pas se déplacer seuls. Ainsi, le virus se propage en anneaux émanant du site d'inoculation initial.

Si la plaque visible a un diamètre de 4 mm, nous supposons que chaque génération grandit de 4 mm/24 = 0,17 mm, ce qui en soi est assez surprenant car une cellule n'a qu'un diamètre d'environ 0,005 mm, de sorte que les virions semblent se propager simultanément. par 0,17/0,005 = 34 couches de cellules par génération. Il est difficile de voir comment ils pourraient le faire sans bouger d'une manière ou d'une autre. Peut-être que la diffusion d'une certaine sorte se produit?

En tout cas, d'un point de vue géométrique je ne comprends pas comment une plaque virale à l'état sauvage pourrait se propager assez vite en seulement 3 jours compte tenu de ce que l'on voit en labo.


Un test de plaque virale est un système artificiel qui limite la dispersion physique des virions nouvellement libérés. Il est conçu pour compter le nombre de virions infectieux (unités formant des plaques) dans un échantillon donné, et non pour mesurer le taux de reproduction ou de propagation. Étant donné que chaque plaque commence par une seule cellule infectée, le nombre de nouvelles cellules infectées par chaque salve cellulaire sera limité par la proximité physique des cellules avec la cellule infectée, et non par le nombre de virions infectieux libérés.

Dans un système vivant, une seule explosion cellulaire d'une infection virale peut libérer de quelques centaines à plusieurs dizaines de milliers de nouveaux virions qui seront ensuite transportés dans toutes sortes de fluides corporels différents pour infecter de nouvelles cellules, augmentant considérablement la nombre potentiel de nouvelles cellules infectées après chaque cycle de réplication, par rapport à un essai sur plaque.

Une autre considération est que certains des symptômes du rhume sont généralement similaires à ceux courants dans la phase prodromique de la plupart des infections virales, il est donc probablement difficile de distinguer sa véritable période d'incubation du début d'une infection virale aiguë.


Les 5 stades de l'infection expliqués

L'infection se produit lorsqu'un organisme, tel qu'un virus ou une bactérie, envahit le corps. L'agent infectieux se multiplie rapidement dans les tissus de l'organisme. Bien que toutes les infections n'entraînent pas de maladie, certaines peuvent déclencher le système immunitaire, provoquant des symptômes de maladie.

Il y a cinq stades d'infection :

Cet article expliquera en détail chacune des cinq étapes de l'infection, décrivant combien de temps elles peuvent durer et donnant des exemples d'infections.

Il mettra également en évidence les stades de l'infection, en particulier chez les personnes vivant avec le VIH.

La phase d'incubation comprend le temps écoulé entre l'exposition à un agent infectieux et l'apparition des symptômes.

Les particules virales ou bactériennes se répliquent pendant la phase d'incubation.

Durée

Le délai exact de l'étape d'incubation varie en fonction de l'infection. Voici quelques exemples:

Le virus de la grippe incube pendant 1 à 4 jours, mais les symptômes peuvent apparaître dès 2 jours après l'entrée du virus dans l'organisme.

Hépatite B

La période d'incubation du virus de l'hépatite B (VHB) varie de 1,5 à 6 mois.

Salmonelle

Salmonelle, une bactérie d'origine alimentaire courante, provoque des symptômes dans les 6 heures à 6 jours. Ils peuvent inclure :

Le stade prodromique fait référence à la période après l'incubation et avant l'apparition des symptômes caractéristiques de l'infection.

Les gens peuvent également transmettre des infections pendant la phase prodromique.

Au cours de cette étape, l'agent infectieux continue de se répliquer, ce qui déclenche la réponse immunitaire du corps et des symptômes légers et non spécifiques. Ces symptômes peuvent inclure :

Durée

La durée du stade prodromique varie selon le type d'infection.

Par exemple, la grippe a une courte période d'incubation d'environ 2 jours. En conséquence, le stade prodromique peut chevaucher le stade d'incubation et le début de la maladie.

Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) déclarent que le virus peut se transmettre à d'autres 1 jour avant l'apparition des symptômes et jusqu'à une semaine après être tombé malade.

Le troisième stade de l'infection est une maladie ou une maladie clinique. Cette étape comprend le moment où une personne présente des symptômes apparents d'une maladie infectieuse.

Symptômes

Les symptômes de l'infection varient considérablement selon la cause sous-jacente.

En général, les personnes qui ont une infection active peuvent présenter :

Infections respiratoires

Les symptômes des infections respiratoires, comme le rhume ou la grippe, comprennent :

Infections gastro-intestinales

Durée

Le délai exact varie en fonction du type d'infection, du nombre de microbes infectieux dans le corps et de la force du système immunitaire d'une personne. Voici quelques exemples:

Les symptômes peuvent durer jusqu'à une semaine pour de nombreuses infections respiratoires virales, comme la grippe.

Hépatite B

Certaines infections peuvent durer plusieurs semaines voire plusieurs années. Les symptômes de l'hépatite B peuvent durer plusieurs semaines. Elle peut également évoluer vers une maladie chronique si l'infection persiste plus de 6 mois.

Varicelle, herpès

Le virus de l'herpès simplex (HSV) et la varicelle (VZV) peuvent se cacher à l'état dormant dans les cellules nerveuses. Ces virus peuvent rester dans le corps pendant de nombreuses années avant de se réactiver. Si le virus VZV se réactive, il provoque le zona.

Les symptômes de la varicelle durent généralement entre 4 et 7 jours.

Les symptômes de l'herpès varient dans leur durée selon le type d'infection.

Pendant la phase de déclin, le système immunitaire monte une défense efficace contre les agents pathogènes et le nombre de particules infectieuses diminue.

Les symptômes s'amélioreront progressivement.

Cependant, une personne peut développer des infections secondaires au cours de cette étape si l'infection primaire a affaibli son système immunitaire.

Au cours de cette étape, le virus peut encore se transmettre à d'autres personnes.

La dernière étape de l'infection est connue sous le nom de convalescence.

Au cours de cette étape, les symptômes disparaissent et une personne peut reprendre ses fonctions normales.

Selon la gravité de l'infection, certaines personnes peuvent avoir des dommages permanents même après la résolution de l'infection.

Le VIH endommage le système immunitaire. S'il n'est pas traité, le VIH évolue en SIDA. L'exposition au VIH survient lorsqu'une personne entre en contact avec des fluides corporels contenant des particules de VIH.

Les CDC énumèrent trois stades du VIH :

Étape 1 : Infection aiguë au VIH

Ces premiers stades de l'infection par le VIH sont également connus sous le nom d'infection aiguë par le VIH. Le VIH se propage dans tout le corps et attaque les globules blancs spécialisés, appelés lymphocytes T CD4+.

Étape 2 : Infection chronique au VIH

Si elle n'est pas traitée, l'infection aiguë par le VIH évolue vers le VIH chronique, qui peut durer des décennies.

Dans le VIH chronique, le virus continue de se répliquer et de détruire les cellules CD4. Les personnes peuvent ne pas ressentir de symptômes à ce stade. Cependant, l'absence de symptômes ne signifie pas que l'infection a disparu.

Étape 3 : SIDA

Si une personne atteinte du VIH chronique ne reçoit pas de traitement, elle peut développer le SIDA.

À ce stade, le virus a considérablement affaibli le système immunitaire, laissant le corps vulnérable à d'autres infections.

Si le SIDA n'est pas traité, une personne survit généralement environ 3 ans .


Introduction

La pathogenèse est le processus par lequel l'infection virale conduit à la maladie. Les mécanismes pathogènes comprennent l'implantation du virus sur un site corporel (la porte d'entrée), la réplication sur ce site, puis la propagation et la multiplication dans les sites (organes cibles) où se produisent la maladie ou l'excrétion du virus dans l'environnement. La plupart des infections virales sont subcliniques, ce qui suggère que les défenses de l'organisme contre les virus arrêtent la plupart des infections avant que les symptômes de la maladie ne se manifestent. La connaissance des infections subcliniques provient d'études sérologiques montrant que des portions importantes de la population ont des anticorps spécifiques aux virus même si les individus n'ont aucun antécédent de maladie. Ces infections inapparentes ont une grande importance épidémiologique : elles constituent des sources majeures de dissémination du virus dans la population, et elles confèrent une immunité (voir Ch. 48).

De nombreux facteurs affectent les mécanismes pathogènes. Un déterminant précoce est la mesure dans laquelle les tissus et organes corporels sont accessibles au virus. L'accessibilité est influencée par les barrières physiques (telles que les barrières muqueuses et tissulaires), par la distance à parcourir dans le corps et par les mécanismes de défense naturels. Si le virus atteint un organe, l'infection ne se produit que si des cellules capables de supporter la réplication du virus sont présentes. La susceptibilité cellulaire nécessite un site de fixation à la surface cellulaire (récepteur) pour les virions et également un environnement intracellulaire qui permet la réplication et la libération du virus. Même si le virus initie l'infection dans un organe sensible, la réplication d'un virus suffisant pour provoquer la maladie peut être empêchée par les défenses de l'hôte (voir Chs. 49 et 50).

D'autres facteurs qui déterminent si l'infection et la maladie surviennent sont les nombreuses caractéristiques de virulence du virus infectant. Pour provoquer une maladie, le virus infectieux doit être capable de surmonter les effets inhibiteurs des barrières physiques, de la distance, des défenses de l'hôte et des différentes susceptibilités cellulaires à l'infection. Les effets inhibiteurs sont génétiquement contrôlés et peuvent donc varier selon les individus et les races. Les caractéristiques de virulence permettent au virus de déclencher l'infection, de se propager dans le corps et de se répliquer en nombre suffisamment important pour altérer l'organe cible. Ces facteurs comprennent la capacité de se répliquer dans certaines circonstances pendant l'inflammation, pendant la réponse fébrile, dans les cellules migratrices et en présence d'inhibiteurs naturels du corps et d'interféron. Des souches extrêmement virulentes sont souvent présentes au sein des populations de virus. Occasionnellement, ces souches deviennent dominantes en raison de pressions sélectives inhabituelles (voir Ch. 48). Les protéines virales et les gènes responsables de fonctions de virulence spécifiques commencent tout juste à être identifiés.

Heureusement pour la survie des humains et des animaux (et donc pour le virus infectant), la plupart des pressions sélectives naturelles favorisent la dominance de souches moins virulentes. Parce que ces souches ne provoquent pas de maladie grave ou de mort, leur réplication et leur transmission ne sont pas altérées par un hôte incapable. Des infections bénignes ou inapparentes peuvent résulter de l'absence d'un ou plusieurs facteurs de virulence. Par exemple, un virus qui a toutes les caractéristiques de virulence sauf la capacité de se multiplier à des températures élevées est arrêté au stade fébrile de l'infection et provoque une maladie plus bénigne que son homologue totalement virulent. Les vaccins à virus vivants sont composés de virus déficients en un ou plusieurs facteurs de virulence, ils ne provoquent que des infections inapparentes et pourtant sont capables de se répliquer suffisamment pour induire une immunité.

L'apparition de mutations spontanées ou induites dans le matériel génétique viral peut modifier la pathogenèse de la maladie induite, par ex. VIH. Ces mutations peuvent être particulièrement importantes avec le développement de souches virales résistantes aux médicaments.

La maladie ne suit pas toujours la réplication réussie du virus dans l'organe cible. La maladie ne survient que si le virus se réplique suffisamment pour endommager directement les cellules essentielles, provoquer la libération de substances toxiques par les tissus infectés, endommager les gènes cellulaires ou endommager indirectement la fonction des organes en raison de la réponse immunitaire de l'hôte à la présence d'antigènes viraux.

En tant que groupe, les virus utilisent toutes les portes d'entrée imaginables, les mécanismes de propagation, les organes cibles et les sites d'excrétion. Cette abondance de possibilités n'est pas surprenante compte tenu du nombre astronomique de virus et de leurs variantes (voir Ch. 43).


Matériaux et méthodes

La littérature pertinente a été collectée en recherchant dans les bases de données PubMed, Ovid et Armed Forces Pest Management Board Literature Retrieval System en utilisant des combinaisons de termes de recherche, y compris Aedes aegypti, Stegomyia fasciata (ancien nom de Ae. egypte), Aedes albopictus, dengue, expérimentation, importation, incubation, transmission, température et déplacement. Nous n'avons pas restreint la recherche en fonction de l'heure de publication ou de la langue. D'autres documents ont été trouvés en examinant les références des articles identifiés.

Le moment où un moustique devient infectieux n'est pas directement observable, les observations de l'EIP sont donc limitées à la fenêtre entre exposition(s) et expérience(s) de transmission, définie par un EIP minimum et maximum. Par exemple, si un moustique se révèle infectieux 10 jours après l'exposition, le PEI doit être compris entre 0 et 10 jours. Si le même moustique est testé au jour 5 et ne transmet pas le DENV à ce moment-là, le PEV est compris entre 5 et 10 jours. Pour chaque observation, la PIE maximale a été définie comme le temps écoulé entre le premier repas de sang infectieux et la première transmission réussie du DENV. Si la transmissibilité a été testée et n'a jamais réussi, l'EIP maximum est inconnu. L'EIP minimum était le temps écoulé entre le dernier repas de sang infectieux et la dernière expérience de transmission négative ou zéro s'il n'y avait pas d'expériences de transmission négatives.

Les tests de transmission acceptables impliquaient la confirmation de la transmission à un individu naïf comme en témoigne l'apparition de la dengue ou par des preuves de laboratoire d'infection telles que des tests d'inhibition de l'hémagglutination ou de neutralisation par réduction de plaque. Étant donné que la dengue est utilisée comme indicateur, il peut y avoir des tests faussement négatifs résultant d'infections asymptomatiques. Nous supposons initialement que tous les tests négatifs sont vraiment négatifs et réexaminons cette hypothèse plus tard.

Les observations de l'EIP se sont limitées à celles dans lesquelles Ae. egypte ou Ae. albopictus ont été nourris avec des humains virémiques ou des primates non humains. Nous avons également exclu les observations dans lesquelles l'infection du moustique a été atteinte par injection ou en se nourrissant de sang animal ou de milieux artificiels ensemencés avec du DENV, car ceux-ci peuvent ne pas imiter de manière réaliste la transmission naturelle.

Les données de température ont été enregistrées pour chaque observation EIP lorsqu'elles étaient disponibles. Pour les observations sans données de température, nous avons obtenu des données de température pour l'emplacement de l'étude à la période de l'année où l'étude a été entreprise à partir de l'ensemble de données de climatologie moyenne sur 30 ans de l'Unité de recherche sur le climat (CL 2.0) [27]. Les données de température disponibles ont été utilisées pour calculer une température moyenne appariée spatialement et saisonnièrement pour chaque observation.

L'analyse IIP a été limitée aux événements dans lesquels des humains sont tombés malades après avoir été infectés expérimentalement par Ae. egypte ou Ae. albopictus ou après avoir été naturellement exposé au DENV au cours d'une période définie en entrant ou en sortant d'une zone de transmission continue du DENV. Dans ce cas, l'événement final, l'apparition des symptômes, a toujours été observé, mais le temps d'exposition exact n'est connu que dans le cas d'infections expérimentales. Dans ces cas, la PII était directement observée et donc non censurée. Dans d'autres cas, la PII maximale et minimale ont été définies comme le temps écoulé entre la première et la dernière exposition potentielle, respectivement, jusqu'au début de la maladie. Par exemple, un voyageur qui est tombé malade 3 jours après son retour d'un voyage de 10 jours peut avoir été exposé à n'importe quel moment pendant le voyage, donc le PII doit être compris entre 3 et 13 jours.

D'autres données auxiliaires recueillies pour les analyses comprenaient le sérotype du virus lorsqu'il était connu. Les données sont disponibles dans le texte S1.

Analyses statistiques

Les données EIP et IIP ont toutes deux été analysées à l'aide de modèles de temps jusqu'à l'événement censurés. Pour les observations IIP avec une seule exposition et un moment connu d'apparition de la maladie, les données ne sont pas censurées. Pour les observations d'EIP ou d'IIP définies par un intervalle, l'événement est censuré par intervalle, c'est-à-dire que l'événement s'est produit entre les temps minimum et maximum définis par les observations. Les observations avec seulement un temps minimum sont traitées comme des données censurées à droite.

Pour chaque période d'incubation, nous avons analysé quatre modèles courants de temps jusqu'à l'événement : exponentiel, Weibull, gamma et log-normal. Les formulations spécifiques de chacun sont données dans le tableau 1. Pour chaque modèle, nous avons supposé des risques multiplicatifs en utilisant des covariables linéaires, définies par X. Pour l'EIP, nous avons incorporé une covariable pour la température (T) pour estimer la sensibilité à la température et un effet aléatoire (z) pour contrôler pour l'inter-étude (je) variation pouvant résulter de plans d'étude uniques et de propriétés inconnues d'une population particulière d'humains, de singes, de moustiques ou de virus : (1)

Les modèles IIP n'incluaient que l'interception ??0 et l'effet aléatoire, et non la covariable de température. Nous avons également évalué les différences possibles entre les sérotypes en utilisant une variable muette pour chaque sérotype.

Nous avons ajusté les modèles en utilisant les méthodes de Markov Chain Monte Carlo. Nous avons utilisé des priors faiblement informatifs pour tous les coefficients (Texte S2). Pour améliorer l'échantillonnage, les effets aléatoires étaient hiérarchisés sur l'estimation à l'interception et la variable de température était centrée sur la moyenne. Ainsi l'équation 1 devient : (2)

Les ??0 le coefficient que nous rapportons est ajusté pour cela et la variation entre les études afin qu'il puisse être utilisé directement sans centrage : . L'IIP n'est ajusté que pour la variation entre les études : . L'ajustement de la variation entre les études est nécessaire parce que e X a une distribution log-normale de sorte que cette variance contribue à la moyenne attendue.

Nous avons initialisé trois chaînes de Markov Chain Monte Carlo pour chaque modèle et les avons exécutées jusqu'à la convergence basée sur la visualisation et la statistique de Gelman-Rubin [28]. Nous avons ensuite continué l'échantillonnage, en utilisant l'amincissement pour réduire l'autocorrélation de premier ordre à moins de 0,1, jusqu'à ce que nous disposions d'au moins 1 000 échantillons indépendants pour l'estimation des distributions postérieures. L'ajustement du modèle a été comparé en utilisant le critère d'information de déviance (DIC) [29]. Les classements DIC ont été évalués plus avant par bootstrapping (texte S3). Les analyses ont été effectuées dans R 2.15.0 (www.r-project.org). OpenBUGS Version 3.2.1 [30] en utilisant R2OpenBUGS [31] (www.openbugs.info).


Structure

Les virions de coronavirus sont des particules enveloppées sphériques à pléomorphes (Fig. 60-3). L'enveloppe est parsemée de glycoprotéines saillantes et entoure un noyau constitué d'une protéine matricielle enfermée à l'intérieur de laquelle se trouve un seul brin d'ARN de sens positif (Mr 6 × 10 6 ) associé à la nucléoprotéine. Les glycoprotéines d'enveloppe sont responsables de l'attachement à la cellule hôte et portent également les principaux épitopes antigéniques, notamment les épitopes reconnus par les anticorps neutralisants. OC43 possède également une hémagglutine.

Figure 60-3

Micrographie électronique montrant le coronavirus humain 229E. Bar, 100 mn (Courtoisie S.Sikotra, Leicester Royal Infirmary, Leicester, Angleterre.)


Résultats

Étudier le design

Nous avons précédemment décrit une étude prospective de l'infection primaire à l'EBV chez 66 étudiants de premier cycle à l'Université du Minnesota [17], dont 59 étaient symptomatiques. Dans le prolongement de cette étude, nous avons recruté une nouvelle cohorte prospective dans le but spécifique d'un échantillonnage plus fréquent afin de capturer par hasard plus d'échantillons de la période d'incubation de l'infection primaire par l'EBV. Des deux cohortes combinées, un total de 48 échantillons de sang et de lavage buccal de 40 sujets ont été obtenus au cours de la période d'incubation historiquement définie (42 jours). Ces échantillons ont fait l'objet de cette étude. Étant donné que la date exacte de l'infection par l'EBV est indéfinissable dans une étude sur l'infection naturelle, nous avons désigné la date d'apparition des symptômes comme le jour « zéro ».

La dissémination virale dans la circulation s'est produite avant que de grandes quantités de génomes viraux ne soient détectées dans la cavité buccale

L'EBV se transmet par échange salivaire chez l'adulte jeune et l'infection s'établit dans la cavité buccale, à la fois dans le tissu épithélial squameux et les lymphocytes de l'anneau de Waldeyer [18]. Cependant, on sait très peu de choses sur le moment et la manière dont l'EBV sort du tissu amygdalien dans le sang périphérique. Afin d'examiner de plus près la dissémination au cours de la période d'incubation de 6 semaines, nous avons testé la présence de génomes viraux à la fois par PCR quantitative (qPCR) et par une PCR nichée très sensible. Le test PCR niché a donné une lecture beaucoup plus sensible mais non quantitative de la présence virale, alors que la limite de détection pour le test PCR quantitatif était de 200 copies d'EBV par millilitre de sang total ou de 40 copies de génome viral par millilitre de lavage buccal. Étonnamment, les génomes viraux n'ont été détectés dans la cavité buccale par l'une ou l'autre méthode qu'environ une semaine avant l'apparition des symptômes, moment auquel de grandes quantités de génomes viraux ont été détectées (figure 1A). Ces données sont exprimées au niveau par sujet en tant que « délai jusqu'à la première réponse » dans la figure 1C. Des génomes viraux ont été détectés dans les deux cellules du lavage buccal ainsi que dans le surnageant, ce qui suggère que le virus persiste dans la cavité buccale à des niveaux très faibles pendant les 4 à 5 premières semaines après la transmission, puis présente un schéma de réplication explosif.

La charge virale quantitative a été déterminée par qPCR en utilisant l'ADN de culots de cellules de lavage oral (A) ou de sang (B). Les données sont exprimées en Log10 copies du génome viral/mL d'échantillon. La ligne grise en pointillés représente la limite de détection. (C) et (D) indiquent le temps jusqu'à la première mesure positive pour chaque sujet pour les génomes viraux détectés dans le sang (D) par PCR nichée non quantitative (carrés pleins) ou qPCR (triangles inversés remplis), ou par voie orale cavité (C) par nested ou qPCR (les mêmes résultats ont été obtenus avec les deux dosages) (cercles vides). La présence théorique du virus indiquée en (C) est la période de temps estimée pendant laquelle les participants à l'étude ont été initialement exposés au virus oral. E positif dans les deux compartiments. (F) Montre un encart comparant le sang et la cavité buccale pour la période proche de l'apparition des symptômes. Les résultats pour vingt-six sujets qui ont eu un échantillon prélevé dans les deux premières semaines suivant l'apparition des symptômes sont présentés.

En revanche, les génomes viraux ont été détectés dans le sang périphérique dès 22 jours avant l'apparition des symptômes, mais n'ont été détectés que via le test PCR niché plus sensible à ce stade précoce (Fig. 1B et 1D). En fait, 10 sujets ont montré une détection du génome viral dans le sang avant la cavité buccale lorsque des points de temps consécutifs ont été évalués (Fig 1E). Il convient de noter que nous avons pu obtenir beaucoup plus d'ADN à partir de cellules sanguines que de cellules de lavage buccal, ce qui pourrait expliquer pourquoi de faibles niveaux de génomes viraux n'ont pas été détectés tôt dans la cavité buccale. Néanmoins, nous avons détecté des charges virales considérablement plus élevées dans le lavage buccal au moment de l'apparition des symptômes (Fig 1A), suggérant une détection virale efficace dans les échantillons oraux. La détection du virus dans le sang à l'aide du test qPCR moins sensible a été retardée d'au moins une semaine (Fig 1F), et les génomes viraux > 200 copies/ml n'ont été trouvés chez aucun individu avant ou après les moments où des charges virales élevées ont été détectées dans la voie orale. cavité (figure 1E). Ces données fournissent la première description de la dynamique virale de l'EBV pendant la période d'incubation de l'infection naturelle chez l'homme et suggèrent un scénario dans lequel la réplication virale est auto-limitée dans la cavité buccale pendant plusieurs semaines. La diffusion dans le sang se produit pendant cette « période calme ». Plus près du moment de l'apparition des symptômes, le virus se réplique rapidement dans la cavité buccale et, par la suite, des charges virales élevées sont détectées dans le sang.

Les modifications de l'expression des gènes dans le sang périphérique sont apparentes 1 à 2 semaines avant l'apparition des symptômes

Des travaux antérieurs de notre groupe ont révélé que des signatures d'expression génique distinctes étaient présentes dans les cellules mononucléées du sang périphérique tôt ou tard après une infection primaire par l'EBV [19]. Nous avons cherché à élargir cet ensemble de données en examinant les échantillons d'incubation supplémentaires obtenus à partir de notre cohorte la plus récente. Les échantillons ont été évalués par PCR SuperArray consistant en 43 gènes représentatifs des modifications génétiques initialement observées par microarray [19]. Le regroupement hiérarchique a révélé trois modèles distincts à partir d'échantillons d'incubation (Fig 2). Les sujets présentaient soit aucun changement, soit une signature d'interféron de type I (IFN), soit une signature d'IFN de type II/cycle cellulaire. Ces signatures se sont regroupées dans le temps, se répartissant dans ces délais approximatifs : (i) aucun changement observé de -42 à -7 jours avant l'apparition des symptômes, (ii) une signature IFN de type 1 de -15 à -3 jours, et (iii) la IFN de type II distinctif/signature du cycle cellulaire associée à l'AIM dans les jours suivant l'apparition des symptômes. Notamment, la signature IFN de type I était présente lorsque les génomes viraux n'étaient détectés que par PCR nichée (faibles charges virales) chez 3 sujets sur 4, bien que 7 sujets n'aient montré aucune réponse à l'interféron malgré la présence de génomes viraux dans le sang par PCR nichée. Par ELISA, nous n'avons détecté aucune protéine IFNa substantielle (>25 pg/ml) à aucun moment.

43 gènes de signature d'infection EBV ont été mesurés dans l'ARN total des PBMC. La catégorisation fonctionnelle des gènes est illustrée à gauche. Le changement de pli (FC) dans l'expression a été calculé par rapport aux échantillons de pré-infection. Le regroupement hiérarchique (ci-dessus) a montré trois groupements distincts : aucune signature (rouge), IFN de type I (bleu) et IFN de type II/cycle cellulaire (vert). Les numéros de sujet et la date de prélèvement des échantillons sont indiqués en haut. La présence de génomes viraux par nested (lo) ou qPCR (hi) est notée ci-dessous, ainsi que la plage de jours d'échantillonnage (par rapport à l'apparition des symptômes) dans laquelle chaque signature a été observée.

Le nombre de cellules dendritiques plasmacytoïdes dans la circulation diminue à mesure que les génomes viraux deviennent détectables pour la première fois

Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont les principaux producteurs d'IFN de type I. Bien qu'une réponse IFN robuste de type I ait été observée pendant la période d'incubation chez certains participants à l'étude, la signature de l'expression génique était relativement transitoire. Le groupe de Khanna a récemment découvert que le nombre de pDC était réduit chez les patients en IM aiguë [20]. Ainsi, nous avons donc cherché à examiner les nombres de pDC pendant la période d'incubation. Les pDC ont été identifiées comme des cellules BDCA-2+ CD123+ parmi les cellules non lymphoïdes (CD3, CD20, CD56 et CD14 négatifs) et étaient HLA-DR+ et CD11c-. À titre d'exemple, des tracés de flux sont affichés pour 6 points temporels du sujet 5524 (figures 3A et 3B). L'analyse de la pDC de tous les sujets pendant la période d'incubation a révélé un déclin remarquable au cours de la période de dix jours menant à l'apparition des symptômes (Fig. 3C et 3E). Une légère baisse était observable avant cela, mais n'était pas statistiquement significative. En revanche, les DC dérivées myéloïdes conventionnelles (cDC), identifiées comme HLA-DR+ CD11c+ parmi les cellules non lymphoïdes, n'ont pas augmenté ou diminué de manière significative pendant la période d'incubation ou la phase précoce de l'AIM (Fig 3D). La perte de pDC dans la circulation était fortement corrélée à la présence de génomes viraux dans le sang périphérique (Fig 3F). Fait intéressant, la réduction de la pDC était aussi profonde à des moments où seuls de faibles niveaux de génomes viraux étaient détectés que lorsque des niveaux élevés de génomes viraux étaient détectés (Fig 3F), et il n'y avait pas de corrélation significative entre le nombre de génomes viraux présents et l'étendue de la réduction de pDC.

(A) Diagrammes représentatifs de cytométrie en flux des fréquences pDC parmi les cellules non lymphoïdes (CD3, CD56, CD14, CD20 négatifs) à partir d'échantillons collectés à plusieurs moments pour un sujet (5524). (B) Le pourcentage de pDC de 5524 au fil du temps. (C) Les fréquences de pDC au fil du temps sont indiquées pour tous les sujets. (D) Les fréquences des DC conventionnelles (cDC) (cellules CD11c +, HLA-DR +) sont indiquées au fil du temps pour tous les sujets. (E) Les nombres de pDC par ml de sang total sont indiqués pour tous les sujets. (F) montre le pourcentage de pDC dans les échantillons où des génomes viraux ont été détectés dans le sang par PCR nichée (Blood lo) ou qPCR (Blood hi). L'analyse statistique a été réalisée à l'aide d'une ANOVA à un facteur avec comparaison de tests multiples. Les symboles rose clair indiquent une différence significative (p<0.05) par rapport aux symboles roses plus foncés avant l'infection (p<0.001) aux symboles rouges (p<0.0001). Les symboles gris n'indiquent aucune différence statistique.

Les ratios de cellules tueuses naturelles et le phénotype n'ont pas été affectés jusqu'à l'apparition de l'AIM

L'importance des cellules NK dans l'infection à EBV est devenue de plus en plus évidente ces dernières années [21]. Des changements dans le phénotype des cellules NK au cours de l'AIM ont été rapportés précédemment et comprenaient une perte de cellules NK « immatures » brillantes CD56 et une augmentation correspondante des cellules NK « matures » CD56 faibles [22]. Nous avons également observé une réduction du pourcentage et du nombre de cellules NK brillantes CD56 dans cette cohorte, cependant, contrairement aux changements de pDC, les changements de cellules NK n'étaient pas apparents avant l'apparition des symptômes (Fig 4A). Nous avons en outre examiné un sous-ensemble spécifique de cellules CD56 dim NKG2A+ KIR- qui s'est développé au cours de l'AIM en raison de la prolifération induite par le virus [23]. Nous avons observé une expansion similaire dans notre cohorte, mais elle n'a pas non plus été détectée avant l'apparition des symptômes et est restée élevée pendant au moins 50 jours (figure 4B).

(A) Le pourcentage et le nombre de cellules NK qui sont CD56 brillant (immature) diminue au cours des 50 premiers jours après l'apparition des symptômes. (B) Le pourcentage et le nombre de cellules NK qui sont CD56 dim NKG2A + KIR - augmente et reste élevé. Les statistiques ont été effectuées à l'aide d'une ANOVA à un facteur avec comparaison de tests multiples. Les symboles roses indiquent une différence significative (p<0,05) par rapport à la pré-infection. Les symboles rouges indiquent une différence significative (p<0,0001) par rapport à la pré-infection. Les symboles gris n'indiquent aucune différence statistique.

L'activation des lymphocytes T CD8 polyclonaux a été détectée pendant la période d'incubation, mais l'expansion des lymphocytes T CD8 spécifiques au virus n'a pas été

Les cellules T CD8 assurent un contrôle immunitaire vital de l'EBV [6], et bien que leur expansion au cours de l'AIM ait été bien documentée, on ne sait pas quand elles sont activées pour la première fois lors de l'infection primaire. En utilisant des tétramères peptide:MHC I, nous n'avons détecté aucune expansion des cellules T CD8 spécifiques à l'EBV (cellules liant le tétramère au-dessus de 0,05% des cellules T CD8) jusqu'à des moments proches de l'apparition des symptômes (figures 5A et S1). De même, une régulation à la hausse de CD11a et une régulation à la baisse de CD45RA sur les cellules T liant les tétramères, indiquant une expérience antigénique, n'ont pas été observées avant l'apparition des symptômes. L'expansion des cellules T spécifiques de l'EBV était étroitement concordante avec l'expansion totale des cellules T CD8, comme en témoigne un rapport CD8:CD4 accru (figures 5A et 5C). Il est intéressant de noter que nous avons détecté une régulation à la hausse de CD38 et de granzyme B sur les cellules T polyclonales totales CD8 plus tôt, pendant la période d'incubation (figures 5A, 5B et S1). Ces caractéristiques d'activation polyclonale correspondent cinétiquement au moment où une réponse IFN de type I était la plus fortement représentée (Fig. 2).

(A), le temps jusqu'à la première réponse pour trois paramètres immunitaires distincts est indiqué : régulation positive de CD38 sur les cellules CD8 + T totales (carrés pleins), un rapport accru de cellules CD8 à CD4 T (losanges ouverts) ou la présence de CD8 de liaison au tétramère EBV + Cellules T au-dessus du fond (0,4%) (cercles pleins). (B) Fréquence des cellules CD8 + T exprimant CD38 au fil du temps. (C) Ratio des cellules CD8 + à CD4 + T au fil du temps. Les statistiques ont été effectuées à l'aide d'une ANOVA à un facteur avec comparaison de tests multiples. Les symboles roses indiquent une différence significative (p<0.05) par rapport à la pré-infection. Les symboles rouges indiquent une différence significative (p<0,0001) par rapport à la pré-infection. Les symboles gris n'indiquent aucune différence statistique.

Le nombre de cellules Foxp3+ CD4 T dans la circulation diminue après la présentation avec l'AIM

Foxp3+ CD25+ Treg cells, are important for the maintenance of self-tolerance and dampening chronic inflammation. A reduction in the number of circulating CD25 hi CD4+ T cells was previously reported in AIM patients [24], but it was unknown when these changes began to manifest and how long they persisted through convalescence. Analysis of individual subjects over time in our study corroborated a decrease in Treg cells at the onset of AIM (Fig 6A and 6B, shown for a representative subject). In all subjects, Treg cells were significantly decreased only during the first ten days of AIM (Fig 6B). Numbers were depressed as well as frequency. The overall number of CD4+ T cells, in contrast, was unchanged (Fig 6C). Although the fate of blood Treg cells during AIM is unknown (e.g. whether they trafficked to tissues or died), previously reported histology of AIM tonsils would argue against local infiltration into tonsils, although the sample size of this study was very small [24].

(A) Frequency of Foxp3 + CD25 + cells amongst total CD4 + T cells data plotted over time for a representative individual (subject 7112). (B) Normalized frequency of Foxp3 + CD4 T cells over time in all subjects. Foxp3 + frequencies were normalized to each subject’s pre-infection baseline due to substantial variation in this population between individuals. (C) Number of CD4+ T cells per mL of whole blood over time. Statistics were performed using a one-way ANOVA with multiple test comparison. Gray values are not statistically different. Red value p<0.0001 compared to pre.


The “infectious period” means the time you’re able to spread the virus to someone else.

For COVID-19, there is emerging evidence to suggest the infectious period may start 1 to 3 days before you develop symptoms.

The most infectious period is thought to be 1 to 3 days before symptoms start, and in the first 7 days after symptoms begin. But some people may remain infectious for longer.

Commonly reported symptoms for COVID-19 – such as fever, cough and fatigue – usually last around 9 to 10 days but this can be longer.


Quarantining efforts around the world

The US and many other countries have formulated their quarantine policies based on a 14-day incubation period.

"It's widely accepted that there's a 14-day rule of thumb," Stephen Morse, an epidemiologist at Columbia University, told Business Insider. "That's how long you have to wait to go back to your daily life."

The UK, Australia, France, India, Italy, and Canada have also said that citizens repatriated from Wuhan will be quarantined for 14 days.

About 800 US citizens evacuated from Wuhan have brought to military bases in nine states and put under a mandatory two-week quarantine. More than 200 of those evacuees were released this week, and another 195 left on February 10.

But if these new studies are correct, 14 days may not be sufficient.


This study provides quantitative estimates of the incubation period between exposure to SARS-CoV-2 and development of symptomatic infection. They support a duration of 14 days for active monitoring and quarantine for exposed or infected persons to develop symptoms. There are a few important limitations to consider. These data were developed from cases which were recognized as overt COVID-19. Other studies have suggested that a large number of SARS-CoV-2 infected patients may only experience mild symptoms, perhaps insufficient to prompt those infected to seek medical care. Furthermore, it is also possible that some individuals never develop symptoms. The implications of both of these to quarantine or active monitoring durations for exposed individuals are complex and not fully understood.

Mots clés: Coronavirus, Coronavirus Infections, Fever, Infectious Disease Incubation Period, Primary Prevention, Public Health, Quarantine, Risk, SARS Virus, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2


COVID-19 Has Median Incubation Period of 5.1 Days: Study

An analysis of data on infections from the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), a novel human coronavirus that causes the respiratory illness COVID-19, yielded an estimate of 5.1 days for the median disease incubation period. This median time from exposure to onset of symptoms suggests that the 14-day quarantine period used by the U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) for individuals with likely exposure to SARS-CoV-2 is reasonable.

This scanning electron microscope image shows SARS-CoV-2 (yellow) isolated from a patient in the U.S., emerging from the surface of cells (blue/pink) cultured in the lab. Image credit: NIAID.

In December 2019, a cluster of severe pneumonia cases of unknown cause was reported in Wuhan, Hubei province, China.

The initial cluster was epidemiologically linked to a seafood wholesale market in Wuhan, although many of the initial 41 cases were later reported to have no known exposure to the market.

A novel strain of coronavirus, SARS-CoV-2, belonging to the same family of viruses that SARS and MERS, as well as the 4 human coronaviruses associated with the common cold, was subsequently isolated from lower respiratory tract samples of 4 cases on January 7, 2020.

Infection with the virus can be asymptomatic or can result in mild to severe symptomatic COVID-19 disease.

There is limited support for many of its key epidemiologic features, including the incubation period for clinical disease, which has important implications for surveillance and control activities.

To estimate the length of the incubation period of COVID-19 and describe its public health implications, Dr. Justin Lessler from the Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health and colleagues analyzed 181 cases from China and other countries that were detected prior to February 24, were reported in the media, and included likely dates of exposure and symptom onset.

Most of the cases involved travel to or from Wuhan or exposure to individuals who had been to Hubei province.

The median incubation period was estimated to be 5.1 days (95% CI, 4.5 to 5.8 days), and 97.5% of those who develop symptoms will do so within 11.5 days (CI, 8.2 to 15.6 days) of infection.

The researchers estimated that for every 10,000 individuals quarantined for 14 days, only about 101 would develop symptoms after being released from quarantine.

The CDC and many other public health authorities around the world have been using a 14-day quarantine or active-monitoring period for individuals who are known to be at high risk of infection due to contact with known cases or travel to a heavily affected area.

“Based on our analysis of publicly available data, the current recommendation of 14 days for active monitoring or quarantine is reasonable, although with that period some cases would be missed over the long-term,” Dr. Lessler said.

The new estimate of 5.1 days for the median incubation period of SARS-CoV-2 is similar to estimates from the earliest studies of this new virus, which were based on fewer cases.

This incubation period for SARS-CoV-2 is in the same range as SARS-CoV, a different human-infecting coronavirus that caused a major outbreak centered in southern China and Hong Kong from 2002-04.

For MERS-CoV, a coronavirus that has caused hundreds of cases in the Middle East, with a relatively high fatality rate, the estimated mean incubation period is 5-7 days.

Human coronaviruses that cause common colds have mean illness-incubation periods of about three days.

The team’s paper was published in the journal Annals of Internal Medicine.

Stephen A. Lauer et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application Free. Ann Intern Med, published online March 10, 2020 doi: 10.7326/M20-0504


Voir la vidéo: Quelle est la durée dincubation de ce virus? (Décembre 2021).